醫學一：100題 ( 包括解剖學,胚胎學,組織學,微生物免疫學,寄生蟲學,公共衛生學等科目及其臨床相關知識 )題庫下載題庫

Cyclosporin 利用 immunophilin 抑制 calcineurin 的作用。Calcineurin 是一個 serine/threonine phosphatase，結合到 calmodulin 後會將 NFAT 的磷酸根去掉，增加其活性。

簡單來說，calcineurin 是一個活化 IL-2 基因重要的蛋白質，而 IL-2 是活化 T-cell 重要的 cytokine。

T-cell receptor 被活化後會打開好幾條 pathway ，使得 T-cell 轉錄活化所需的基因(phospholipase C-gamma module)、增加新陳代謝速率(Akt module)、增加 integrin 和 ICAM-1 的親和力(ADAP module)、促進 actin polymerization (Vav and WASp module)等等。LFA-1 和 ICAM-1 的結合，以及 actin polymerization，是形成淋巴球活化的 cSMAC 和 pSMAC 的重要因素。其中 phos...

Cyclosporin 利用 immunophilin 抑制 calcineurin 的作用。Calcineurin 是一個 serine/threonine phosphatase，結合到 calmodulin 後會將 NFAT 的磷酸根去掉，增加其活性。

簡單來說，calcineurin 是一個活化 IL-2 基因重要的蛋白質，而 IL-2 是活化 T-cell 重要的 cytokine。

T-cell receptor 被活化後會打開好幾條 pathway ，使得 T-cell 轉錄活化所需的基因(phospholipase C-gamma module)、增加新陳代謝速率(Akt module)、增加 integrin 和 ICAM-1 的親和力(ADAP module)、促進 actin polymerization (Vav and WASp module)等等。LFA-1 和 ICAM-1 的結合，以及 actin polymerization，是形成淋巴球活化的 cSMAC 和 pSMAC 的重要因素。其中 phosphlipase C-gamma module 中，calcineurin 是一個活化 NFAT( IL-2 的轉錄因子之一) 的 pathway 中重要的蛋白質。IL-2 的轉錄除了需要 NFAT 以外，還需要 AP-1 (Ras/MAPK pathway 的產物)、NF-kappa B (NF-kappa B pathway 的產物)、Oct1(不被調控)等轉錄因子。

T-cell receptor 本身沒有酵素活性，但是和它結合的 CD3 具有 ITAM 可以活化下游的 pathway。T-cell receptor 和 CD3 結合的方式是透過靜電力，T-cell receptor 帶正電，CD3帶負電。當 TCR 和 CD4/CD8 都結合到 MHC:peptide complex 的時候，CD4 就會吸引 Lck，Lck把CD3的 ITAM 磷酸化，然後 ZAP-70 就會被吸引過來，用 ZAP-70 的 SH2 domain 和 CD3 的 ITAM 結合。Lck 的活性受到 Csk (C-terminal Src kinase, 負調控) 和 CD45 (正調控) 調控。Csk 將 Lck 磷酸化使它失去活性(被磷酸化的 terminal 會和自己的 SH2 domain 結合)，CD45 則是將它去磷酸化，讓它有活性。Lck 也會將 ZAP-70 磷酸化，變成有活性的 ZAP-70。一旦 ZAP-70 被磷酸化後，ZAP-70 就會吸引 LAT 和 SLP-76，並將它們磷酸化。Gads 結合到 LAT 和 SLP-76，形成 LAT:Gads:SLP-76 complex，然後 LAT:Gads:SLP-76 complex 會吸引很多不同的傳訊蛋白質，包括 phospholipase C-gamma。同時，CD28 接受到活化訊號後會活化 IP 3-kinase，IP 3-kinase 將 PIP2 活化成 PIP3，然後 PIP3 會吸引很多不同的傳訊蛋白質，包括 phospholipase C-gamma 和 Itk。PLC-gamma 被接到 LAT:Gads:SLP-76 complex 和 PIP3 後，就會被 Itk 磷酸化。被磷酸化的 PLC-gamma 就會將 PIP2 切成 DAG 和 IP3。IP3 會結合到內質網 (endoplasmic reticulum) 上的 calcium channel，使 calcium channel 打開。當內質網流失了一定量的鈣離子，就會促使 STIM1 聚合。然後 STIM1 接到細胞膜上的 ORAI1 channel (又作 CRAC channel)，使 ORAI1 channel 打開。ORAI1 channel 讓鈣離子從細胞外進入細胞質。同時，DAG 吸引並結合了 protein kinase C-theta 和 RasGRP (一種 GEF，可以活化 Ras)，啟動其他 pathway，產生 NF-kappa B 和 AP-1。然後鈣離子就會結合到 calmodulin，使 calmodulin 結合到 calcineurin，calcineurin 就是被藥物 cyclosporin A 調控的酵素。Calcineurin 活化 NFAT，讓 NFAT 進入細胞核，結合到 IL-2 promoter。IL-2 promoter 在結合到 NFAT、NF-kappa B 和 AP-1 等蛋白質後，IL-2 就會被開啟，進而轉錄並轉譯出 IL-2。

IL-2 可以結合到 T-cell 的 IL-2R，利用 JAK/STAT pathway (在此不贅述細節) 活化更多的基因，促使 T-cell 活化和增生。

Cyclosporin A 抑制 calcineurin 的方式是: Cyclosporin A 和 immunophilin 結合，然後使 immunophilin 和 calcineurin 結合，使 calcineurin 無法和已活化的 calmodulin 結合。

補充: 在我介紹的 pathway 中，Lck, Zap-70, Itk, CD45, ORAI1 的缺失都會造成 SCID。

Explanations courtesy of Bruce Chen, NYMU (IHSCA).