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一、說明困難梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile） 的微生物特性、細胞毒素作用機制、導致的疾病及臨床治療方式。 微生物特性 (一) G(+)梭狀芽胞桿菌屬，多數為周鞭毛，有運動力。 (二) 缺乏下列物質，故無法在有氧環境下生存： 細胞色素系統（無法傳遞電子給氧） 觸酶。 過氧化物岐化酶（SOD）。 過氧化酶。 (三)腸道正常菌叢之一（天然存在于約 3%成年人和66%兒童腸道中的細菌） 細胞毒素作用機制 困難梭狀芽孢桿菌分泌毒素的基因包含了TcdA, TcdB, TcdC, TcdR以及TcdE。造成CDI相關症狀的主因為TcdA和TcdB兩種毒素，toxin A具有腸毒性及toxin B細胞毒性，造成大腸表皮細胞壞死，稱偽膜性腸炎。 嚴重會有發燒、腹瀉、休克死亡。 疾病及臨床治療方式 困難梭狀芽孢桿菌感染症(CDI)的症狀包括腹瀉(diarrhea)、偽膜性腸炎(pseudomembranous colitis)和巨結腸症(megacolon)等 通常是服用廣效性抗生素(broad-spectrum anti-microbialagent) 而破壞了正常菌叢(indigenous microbiota) 所提供的定殖抗性(colonization resistance)所導致。 (3) 治療 CDI的治療，先建議停止目前使用的抗生素，再依照其疾病嚴重程度使用甲嘧唑乙醇(metronidazole)及萬古黴素(vancomycin)。 新型抗生素fidaxomicin可針對再復發之CDI做更有效的治療。 早期預防性治療 在一些高危險群病患，例如移生有困難梭狀芽孢桿菌、入住困難梭狀芽孢桿菌盛行率較高的醫療機構的老年患者、或短期內患有此菌相關疾病者，在接受一些必要的抗生素治療時因為發生後續困難梭狀芽孢桿菌相關疾病的機會相當高。於是有些醫師會在病患接受抗生素治療的同時，使用口服的metronidazole或vancomycin以避免出現困難梭狀芽孢桿菌相關疾病，使用的時間為接受抗生素治療結束後額外加上七天。 4.其他治療方式 許多研究證實補充益生菌，如酵母菌、Saccharomyces boulardii、或乳酸菌（Lactobacillus），可抑制困難梭狀桿菌生長。小規模實驗發現，同時口服vancomycin及補充boulardii，可預防困難梭狀桿菌感染復發 靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin）治療困難梭狀桿菌感染，亦是目前熱門議題。困難梭狀桿菌毒素A抗體效價越高的病患，發生感染嚴重度較輕微 針對多次復發的CDI病人建議使用細菌或 糞便腸道移植進行治療(FMT)。將正常人糞便植入患者腸道，以常人腸道菌種抑制患者腸道中困難梭狀桿菌。這類作法僅止於少數報告，其確實效果，仍有爭議 boulardii, a probiotic yeast, halts this havoc, though researchers have yet to identify the specific factors conferring its protective effect(Illustration by Rachel Eastwood) 目前使用抗生素治療住院病人相當普遍，困難梭狀芽孢桿菌相關疾病發生率的增加與重症個案日漸增多無法避免，監測困難梭狀芽孢桿菌的發生刻不容緩，除了限制不必要抗生素的使用，落實完善的接觸傳染預防與適當的環境清潔，才可有效的預防及控制困難梭狀芽孢桿菌的相關疾病 二、解釋何謂真菌毒素中毒（Mycotoxicoses），並舉兩例說明產生真菌毒素的黴菌及其可能導致的疾病。 真菌:真核細胞，有細胞壁。為單細胞或多細胞（呈菌絲體）不具葉綠素（chlorophyll）：所以無法行光合作用。黴菌構造呈絲狀之多細胞真菌，這些植物狀構形，被稱為絲狀體。主要由兩部分所構成菌絲體 mycelium與孢子 spores 黴菌之致病: 黴菌毒素（mycotoxin）與黴菌毒素病（mycotoxicoses）：黴菌毒素就是黴菌的代謝物，進入人體後會引起疾病，而引起的疾病稱為黴菌毒素病。 目前屬於黴菌毒素的化合物約有三百種之多，以下介紹較常見的 (1) Aflatoxin黃麴毒素：主要影響肝臟 Fungus：Aspergillus flavus黃麴菌（最常見）、Aspergillus parasiticus 具多種型式，自毒性大到小：B1＞G1＞B2＞G2，耐高溫 前致癌基因(proto-oncogenos)、C-myc活性相關；抑制p53功能 疾病：肝炎、肝癌 (2) Ergot alkaloids麥角生物鹼：感染植物後，黴菌組織形成的硬塊稱為麥角，通常長在麥穗。 Fungus：麥角菌Claviceps purpurea, Claviceps fusiformis 疾病：麥角病（Ergotism），致肢端壞疽。 (3) T2 toxin(新月毒素)：胃出血、嘔吐。 (4) Citrinin(橘毒素) 存在紅麴、小麥、黑麥、玉米、乳製品 下瀉、肝腎損傷。 (5) Ochrotoxin A(赭麴毒素)：腎毒。 種類 特性與致病機轉 症狀 麴菌毒素 黃麴毒素（Aflatoxin） 1. 高溫多濕 2. 毒素可與DNA結合，抑制DNA與RNA的合成，造成細胞核的突變，抑制蛋白質合成。 1. 肝臟病變、癌化，腎臟炎和膽管炎。 2. 增重減慢、生殖力降低。 3. 黃麴毒素B1是目前最常見而且是已知最強的致癌物 赭麴黴毒素/棕麴黴毒素（Ochratoxin；OTA） 1. 低溫多濕 2. 由Aspergillus ochraceus所產生，有A、B、C三型，以赭麴毒素A毒性最強 腎功能退化、食慾減低，抑制免疫反應 麴酸（Kojic acid） 抑制酪胺酸酶的活性，以阻斷黑色素的製造源頭，多用於美白保養品 日本曾發布致癌的疑慮 黃黴毒素（Sterigmatocystin） 抑制血嘧啶酸(orotic acid)合成RNA作用 亦可造成肝與腎臟壞死。可能對人也有致癌性。 梭黴菌毒素/新月型黴菌毒素/鎌刀菌毒素(Fusarium toxin) 為抑制細胞之蛋白質與DNA之合成，並可導致ATA症(alimentary toxic aleukia 白血球缺乏症) Fusarium moniliforme所產生的伏馬鐮孢毒素(Fumonisin)，其中以B1的毒性最強。 為肝與腎毒素。會降低淋巴細胞增殖反應，免疫系統抑制。 毒素具有類雌激素活性，亦為嘔吐毒素 註：F-2 toxin/ T-2 toxin 青黴毒素(Penicillium toxin) Penicillum citrinum產生的橘黴素(citrinin) 中毒症狀：對細胞具有毒性，可造成動物之脂肪肝症狀、肝臟壞死、神經系統疾病與內出血。 麥角生物鹼(Ergot Alkaloids) 由麥角黴菌(Claviceps purpurea)污染的麥類食品所致，所導致的中毒稱為麥角中毒(ergotism或ergotoxicosis)。 1. 壞疽(gangrenous)毒性具血管收縮作用，會影響血液與末梢血管，喪失週邊神經知覺、水腫及最終的組織壞死等症狀 2. 抽搐(convulsive)毒性主要影響中樞神經。 三、說明下列二種微生物毒素其製造之病原體、作用機制及導致之臨床疾病： 破傷風痙攣毒素（Tetanospasmin） 炭疽毒素（Anthrax toxin） 破傷風桿菌（ tetani） 特性： (一) G(+)梭狀芽胞桿菌屬，有鞭毛，有運動力，為末端芽胞，菌體呈球拍狀。 (二) 缺乏下列物質，故無法在有氧環境下生存： 細胞色素系統（無法傳遞電子給氧） 觸酶。 過氧化物岐化酶（SOD）。 過氧化酶。 作用機制 毒素： 溶血毒（Tetanolysin）－能溶解紅血球。 痙攣毒素（Tetanospasmin）－ (1) 分泌之外毒素。 (2) 為一蛋白質，對熱不穩定，65℃加熱5分即呈不活性。 (3) 只作用神經系統。 (4) 口服安然無事，可被蛋白分解酶破壞。 △(5)阻斷抑制性神經傳遞物質（inhibitory neurotransmitter如：GABA，glycine）釋放→脊髓運動神經元無法控制→強直收縮→痙攣。 臨床疾病： 感染：人之外傷接觸含芽胞之污土、或初生兒結紮臍帶消毒不全。 死亡率6-60%。常有精神後遺症。 疾病： (1) 破傷風：外毒素作用於周圍神經、脊髓，與運動神經細胞結合，造成牙關緊閉，角弓反張，肌肉痙攣，呼吸作用受阻死亡。 (2) 新生兒破傷風：俗稱"臍帶風"。 (四) 治療與預防： 抗生素（青黴素）＋抗毒素（TAT）。（破傷風抗毒素是一種免疫馬匹後，其血清產生的抗體） 治療：500單位的human tetanus immune globulin (HTIG)。同時要用tetanus toxoid。 預防注射：DPT。 炭疽桿菌 特性： (一) G(+)需氧帶芽胞桿菌、芽胞在菌體中央、無鞭毛。形狀如連結之竹桿狀。 (二) 炭疽桿菌列為第3級危險群（RG3）微生物 (三)因其孢子對環境極具耐受性、可透過空氣傳染，可能被作為生物戰劑進行恐怖攻擊而受到全球重視。 作用機制 莢膜（capsule）和外毒素 具毒性菌株會產生莢膜（capsule）對抗白血球吞噬(phagocytosis)。細菌也可進入淋巴系統，引起淋巴腺腫。 (1) 毒素：致死因子、水腫因子與莢膜合併作用。 (2) 質體px01，可製造出三種毒素 j 保護性抗原(PA):與細胞結合，使另二種毒素(EF,LF)易進入細胞內。 k 水腫因子(EF):水解ATP成為cAMP，毒殺巨噬細胞，造成組織壞死，毒素及細菌進入血管內會擴散全身。 l 致死因子(LF):抑制細胞DNA轉錄，造成組織壞死。 致病因子 效果 蛋白質莢膜 (Polypeptide capsule) 抗吞噬，具抗原性 外毒素 1.保護性抗原(Protective Ag) 幫助LF、EF進入宿主細胞 2.致死因子 (Lethal factor) 抑制細胞DNA轉錄，造成組織壞死 3.水腫因子 (Edema factor) 為Adenylate cyclase，水解ATP成為cAMP，導致水腫 臨床疾病：炭疽病潛伏期一般為1至7天，最長可達60天 1.自然宿主：草食動物（牛、羊、馬），人與人之傳染機率小。 感染：人因接觸有病動物，獸皮或分泌物所致。 疾病：102年，將「炭疽病」自第一類傳染病移列至第二類。 (1) 皮膚性炭疽（惡性膿疱）：症狀為膿皰、丘疹、焦痂，致死率約10%、常見感染。 (2) 肺炎性炭疽（毛工病）：呼吸困難、休克。若因吸入炭疽桿菌孢子引起肺部感染或敗血症，致死率可高達100%。 (3) 胃腸性炭疽(死亡高)：出現噁心、吐血、併發腦膜炎，死亡病例有淋巴腺出血，消化道出血。 四、敘述 B 型肝炎病毒（Hepatitis B virus） 之病毒顆粒組成、傳染途徑、實驗室診斷方法及治療預防。 世界衛生組織（WHO）將每年7月28日訂為世界肝炎日，(2016)年宣導主題是「消滅C肝(ELIMINATION) 全民好心肝」、2017「Find The Missing Millions(尋找迷失的數千萬C肝潛在患者)」、2018「Test. Treat. Hepatitis」、2019「Invest in eliminating hepatitis（投注資源消除肝炎）」 病毒顆粒組成 42nm雙股去氧核醣核酸（DNA）病毒，由27 nm大小之核心（HBcAg），外包以一層脂蛋白外套，此外套包含B型肝炎表面抗原（HBsAg）。 以免疫反應來分，B型肝炎病毒可分成4種亞型，均有共同的決定因素「a」和兩對次決定因素「d」或「y」，及「r」或「w」，因此B型肝炎病毒，可分為四種次型，即adr、adw、ayr、ayw，臺灣則以adw為主。 電子顯微鏡（EM）下可見到此病毒三種不同形態，分別是大球形顆粒、小球形顆粒和管形顆粒。大球形顆粒就是Dane顆粒。小形球顆粒，是B肝病毒感染後血液中最多見的一種。它由表面抗原組成，並不含有B肝病毒的DNA以及DNA聚合酶。管形顆粒實際上是由幾個小球形顆粒聚合在一起而成，但同樣具有HBsAg的抗原性。 B型肝炎病毒含有一種特殊的反轉錄酵素（RTase (Reverse Transcriptase)），將RNA反轉錄成DNA來進行基因的複製工作。 partial dsDNA，獨立成一科，外圈是完整DNA，但內圈少了一段 病毒基因主要有四段： S gene→製造HBsAg (可分為大、中、小三種preS1, preS2 and S) P gene(The polymerase)→製造DNA聚合酶、反轉錄酵素活性的蛋白質 C gene (core protein)→製造HBeAg及HBcAg X gene→製造X蛋白質①促virus複製②與肝癌有關 傳染途徑 又稱長病程肝炎或血清性肝炎。 受感染者年齡愈小，愈容易成為慢性帶原者，新生兒感染約90%會成為慢性帶原者，5歲以下幼兒感染，約25～50%會成為慢性帶原者；若成人感染則成為慢性帶原者之危險性約在5%以下。 主要由注射輸液及受污染血液或血液製品感染。亦可經口、性交或其他親密接觸體染。 台灣常見母親傳給嬰兒的感染稱為「垂直感染」或「週產期感染」(Perinatal transmission)，新生兒受染後約80%會變成終生帶原者。台灣之帶原者約40%是經由此等途徑而造成。 B 型肝炎實驗室診斷方法: The serologic events associated with the typical course of acute hepatitis B disease 在表面抗原空窗期時沒辦法檢測出表面抗原的反應 一般來說，B肝表面抗原存在時間以六個月為期，超過六個月就是慢性肝炎的表徵 六個月時，測出s抗體，而且體內沒有s抗原，則代表患者已俱有保護性抗體 初次檢測B型肝炎病毒的項目 B型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)：檢測病毒表面上的蛋白質，能測出罹患的為急性或慢性的B型肝炎感染、B肝帶原狀態(HBV carrier state)。 B型肝炎表面抗體(Hepatitis B surface antibody，anti-HBs)：用於檢測先前是否感染過B型肝炎病毒、是否需要重新施打B型肝炎疫苗，或B型肝炎是否已康復並免疫。 B型肝炎核心抗體(Total anti-hepatitis B core，anti-HBc)：檢測免疫球蛋白G(IgG感染的過程中由核心抗原製造而出，通常會永久留在體內)，和蛋白M(IgM，感染病毒後身體第一個製造的抗體)，能測出罹患的為急性或慢性的B型肝炎感染。 感染B型肝炎病毒後的後續檢測項目 B型肝炎核心抗體IgM(Anti-hepatitis B core IgM，anti-HBc IgM)：僅檢測體內是否有IgM，通常用於檢測急性感染，但有時也會用於檢測慢性感染。 B型肝炎e抗原(Hepatitis B e-antigen，HBeAg)：檢測於體內產生，並釋放至血液中的蛋白質，為B型肝炎病毒的傳染力指標。 B型肝炎病毒去氧核醣核酸(Hepatitis B viral DNA)：若檢測結果為陽性，表示病毒正在體內增生，感染者具高度傳染性。此檢測也常用於監測慢性B型肝炎患者，接受抗病毒療法的療效進程。 B型肝炎病毒阻抗性突變(Hepatitis B virus resistance mutations)：檢測造成B型肝炎的病毒是否突變，讓病毒對療程(反轉錄酶抑制劑，Reverse transcriptase inhibitors)產生抗體。此檢測有助於幫患者選擇適合的療程，尤其是對已經接受過治療，或是先前療效沒有作用的人。 治療/預防 治療： 慢性B型肝炎治療核苷類似物Lamivudine 需由感染的細胞吸收進入細胞內，再磷酸化成為Lamivudine triphosphate後才有抑制病毒的作用。其主要作用機轉為：（1）競爭性抑制HBV的反應轉錄脢，（2）Lamivudine會連接到HBV DNA的鏈中，而阻斷DNA進一步的延長動作 預防方法 衛生教育 (1) 使用拋棄式注射針具，針灸針具，穿耳洞、刺青工具等需充分消毒滅菌，避免不必要的輸血、打針、針灸、刺青、穿耳洞等行為。 (2) 養成良好個人衛生習慣，不與別人共用刮鬍刀、牙刷、針頭、毛巾、指甲剪，以免刮破皮膚或黏膜而感染。 (3) B型肝炎帶原者需特別注意防範傳染他人，尤其是工作上常需接觸傷口之醫療人員及牙醫。 (4) 避免多重性伴侶及嫖妓，並採取安全性行為。 (5) 建議曾接受性病診療者，應接受B、C型肝炎衛教及篩檢，如B型肝炎未帶原且無抗體者，應接種B型肝炎疫苗。 預防接種 (1) 孕婦於姙娠第12週或第1次產檢時應接受B型肝炎產前篩檢。所有嬰幼兒於出生後24小時內（儘速接種）、1個月、6個月，應完成三劑B型肝炎疫苗接種； (2) 若母親檢驗結果為高傳染性B型肝炎帶原者（s抗原與e抗原均為陽性）之嬰兒：不論出生體重亦或早產，如臨床狀況穩定，於出生後應儘速注射1劑B型肝炎免疫球蛋白及B型肝炎疫苗，越早越好，不要晚於24小時。 (3) B型肝炎感染高危險群（血液透析病人、器官移植病人、接受血液製劑治療者、免疫不全者、多重性伴侶、注射藥癮者、同住者或性伴侶為帶原者等）。如未曾感染B型肝炎病毒且經檢驗為B型肝炎病毒表面抗體陰性，建議接種3劑B型肝炎疫苗，以降低感染風險 五、敘述德國麻疹病毒（Rubella virus） 的病原體特性、感染方式、臨床症候群、預防與控制及實驗室診斷。 德國麻疹，又稱為「風疹」，是一種急性病毒高傳染疾病，會出現輕度發燒、疲倦、鼻咽炎、耳後淋巴結明顯腫大，並伴隨全身性不規則丘疹（與麻疹或猩紅熱發疹相似），疹子約維持3天，病徵溫和。 病原體特性 屬於披膜病毒科Rubi‐ (紅病毒)，單一血清型。 Family Genus Human Pathogens Togaviridae linear, ssRNA(+) genome of 9.7-11.8 kb. Alpha‐ (α-病毒) Arboviruses: VEE、EEE、WEE和Chikungunya 以節肢動物為媒介才能傳染 Rubi‐ (紅病毒) Rubella virus飛沫傳染，引起德國麻疹 人類是唯一宿主 Togavirus 結構基因 感染方式 呼吸道病毒。經飛沫與接觸分泌物傳染，能穿透胎盤感染嬰兒 病毒由上呼吸道感染擴散到局部淋巴結(淋巴腺病變)à產生病毒血症(發燒)à擴散到組織à紅疹。 臨床症候群 只有一種血清型，感染後終生免疫 致病機制： (1) 破壞感染細胞，細胞融解而造成疾病 (2) 病毒血症擴散全身，刺激產生干擾素，引起類似感冒的症狀 先天性感染： 先天性風疹症候群(CRS)、懷孕前三個月(1st trimester)感染，造成胎兒先天性畸型機率最高，出現白內障(最常見到的症狀)，耳聾，胎兒發育異常，小頭，心臟異常、容易在一年內死亡。懷孕越早期，感染胎兒受侵犯機率越大。 CRS嬰兒於出生數個月後仍會傳播德國麻疹病毒。 感染後的第一週並不會出現症狀，到第二週會在枕部、耳後可摸到淋巴結，在第二週末了會出現輕微發燒、全身倦怠、輕度鼻炎、結膜炎等前驅症狀，緊接著在臉部及頸部會出現紅斑丘疹，出疹情形持續三天的紅疹(三日疹)，淋巴腺腫大，關節炎，腦部病變。 感染德國麻疹病毒大約有25到50%的受感染者並不會有明顯的 預防與控制及實驗室診斷 預防：活性減毒疫苗（MMR混合疫苗）可以預防胎兒發生先天性感染。 青春期女性接種後三個月內不能懷孕。 診斷： 病毒之細胞培養不容易，作血清學檢查可迅速得到診斷 病毒分離：全血、咽喉拭子。病毒分離檢體最佳採檢時刻為發病初期，即距發病日3日內或出疹後1～3日內。 檢驗IgM、IgG抗體是否存在或增加:血清、尿液 檢驗結果之意義 德國麻疹：IgM抗體陽性及/或相隔2～4週2支配對血之IgG抗體力價上昇4倍或以上，皆可支持德國麻疹的診斷。 先天性德國麻疹症候群（CRS）之診斷要依靠： 嬰兒尿液之病毒培養陽性。 出生後不久IgM抗體陽性。 嬰兒IgG抗體力價可維持2～3個月不降或6個月後還有IgG抗體。