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查理五世身兼數國君主，但也因此使其需面對多方面敵人。在東方，自拜占庭帝國滅亡後，神聖羅馬帝國便直接在陸地上面對鄂圖曼帝國的侵襲，尤其此時為鄂圖曼帝國的蘇萊曼大帝在位時期，國勢強盛並積極向外擴張，在歐洲方面，除了本已臣服於鄂圖曼帝國的塞爾維亞、保加利亞、瓦拉幾亞等國外，其沿著多瑙河擴張最終滅絕匈牙利王國，而查理五世弟弟斐迪南(下一任皇帝兼奧地利大公)為原匈牙利國王之女婿兼繼承人，故查理出兵助其奪取王國，最終將匈牙利分為一半，屬奧地利那半匈牙利由斐迪南領導，自此後至奧匈帝國滅亡為止匈牙利君主都為哈布斯堡家族世襲，而蘇萊曼亦曾試圖攻打維也納但困於氣候而失敗。

此外，此時期北非騷擾馬格里布海岸的巴巴里海盜...

查理五世身兼數國君主，但也因此使其需面對多方面敵人。在東方，自拜占庭帝國滅亡後，神聖羅馬帝國便直接在陸地上面對鄂圖曼帝國的侵襲，尤其此時為鄂圖曼帝國的蘇萊曼大帝在位時期，國勢強盛並積極向外擴張，在歐洲方面，除了本已臣服於鄂圖曼帝國的塞爾維亞、保加利亞、瓦拉幾亞等國外，其沿著多瑙河擴張最終滅絕匈牙利王國，而查理五世弟弟斐迪南(下一任皇帝兼奧地利大公)為原匈牙利國王之女婿兼繼承人，故查理出兵助其奪取王國，最終將匈牙利分為一半，屬奧地利那半匈牙利由斐迪南領導，自此後至奧匈帝國滅亡為止匈牙利君主都為哈布斯堡家族世襲，而蘇萊曼亦曾試圖攻打維也納但困於氣候而失敗。

此外，此時期北非騷擾馬格里布海岸的巴巴里海盜(以奧魯奇和海雷丁兄弟為代表)向鄂圖曼蘇丹稱臣並奪取本屬哈布斯堡王朝的北非沿海地區，尤以阿爾及爾和突尼斯為要，其後被蘇丹封為阿爾及爾領主。

在查理五世任內神聖羅馬帝國境內以薩克森選侯國及法蘭克福等自治市組成施馬爾卡爾登聯盟(新教聯盟)反抗皇帝，最終慘敗但查理五世鑒於同時在多方面開啟戰端故最終簽訂奧古斯堡合約，允許各國君主選擇信仰信義宗(路得)或舊教。

十五世紀末開始法國君主熱衷於入侵義大利(義大利戰爭)，此乃因威尼斯稱霸於義大利北部後，由教宗發起的反威尼斯行動，但最終法國入侵反而危及教宗地位(義大利南方拿不勒斯王國是法國王室旁支，法王試圖串連南北統治整個義大利半島)，且西西里屬西班牙(哈布斯堡王朝)，故查理五世亦協助教宗將法國逐出義大利半島。但這場戰爭持續超過半個世紀使查理五世更分身乏術。