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學習重點 基因差異可影響受體反應、代謝酵素活性、轉運蛋白表現；吸菸造成的酵素誘導則屬環境因素。 熟記三大配對：CYP2D6－codeine、metoprolol；CYP2C9－S-warfarin、phenytoin；CYP2C19－omeprazole、clopidogrel、diazepam。 判斷慢代謝的後果，先看受影響步驟是活化還是失活清除，不能一律認定為毒性增加。 重要毒性配對：NAT2－isoniazid 神經毒性與狼瘡；UGT1A1－irinotecan 腹瀉與嗜中性白血球減少；DPD－fluoropyrimidines 毒性；TPMT－thiopurines 骨髓抑制。 核心觀念 一、基因如何影響藥物反應 藥物基因體學探討基因差異造成的藥動學與藥效學差異。代謝酵素與轉運蛋白會影響藥物暴露量；受體數量、親和性與功能則可改變藥效。 Albuterol：β2-adrenergic receptor 多型性可改變其藥效。 Tolbutamide：除 CYP2C9 影響代謝外，sulfonylurea receptor 多型性也可影響降血糖反應。 P-glycoprotein（P-gp，ABCB1）：屬轉運蛋白，其表現與功能可受基因差異影響。 吸菸誘導 CYP1A2是環境作用，可能加快 theophylline 清除。Theophylline 的代謝快慢在本單元不列為典型遺傳多型性例子；mephenytoin、debrisoquine、propranolol 則屬應記住的例子。這不代表 theophylline 完全不受任何遺傳因素影響。 二、慢代謝者的判斷原則 常見表現型包括慢代謝者（PM）、中間代謝者（IM）、正常代謝者（NM；舊稱 EM）及超快代謝者（UM）。若酵素負責失活清除，活性下降通常使藥物濃度與 AUC 上升；若負責形成活性代謝物，活性下降可能使療效不足。 因此，metoprolol 慢代謝者可有較高 AUC；codeine 慢代謝者則因 morphine 生成不足而止痛不佳。前驅藥也可能因活性代謝物清除不足而增加毒性，例如 capecitabine 遇到 DPD 缺乏，不能套用「前驅藥遇 PM 一定失效」。 三、CYP450 重要配對 酵素代表藥物活性下降的主要後果 CYP2D6Codeine、metoprolol；亦參與 propranolol 代謝Codeine 轉成 morphine 減少，止痛效果差；metoprolol 暴露量增加，可能心搏過慢、低血壓。 CYP2C9S-warfarin、phenytoin、tolbutamide、losartanS-warfarin 清除下降，出血風險增加；phenytoin 濃度升高，易有神經毒性；tolbutamide 作用可能增強；losartan 活性代謝物生成可減少。 CYP2C19Omeprazole、clopidogrel、diazepamOmeprazole 暴露量增加、抑酸增強；clopidogrel 活化不足、抗血小板效果下降；diazepam 清除下降、鎮靜延長。 CYP3A4Nifedipine、cyclosporine、simvastatin若代謝能力下降，nifedipine 濃度可升高，增加低血壓風險。 探針藥物：CYP2C19 對應 S-mephenytoin；CYP2D6 對應 debrisoquine、sparteine。S-mephenytoin 不可誤記為 R-mephenytoin。 族群差異：CYP2C19 PM 在東亞族群較常見，不能說其比例與族群無關或高加索人較多。Phenytoin 主要對應 CYP2C9，omeprazole 主要對應 CYP2C19；warfarin 的重要代謝遺傳考點是 CYP2C9，而非 CYP2C19。 Losartan 本身也有藥理活性，並會形成作用較強的活性代謝物；不宜把它簡化成完全無活性的前驅藥。 四、NAT2：乙醯化快慢與毒性 N-acetyltransferase 2（NAT2）參與乙醯化，具有快速與慢速乙醯化表現型。慢速者對特定受質的處理能力下降，可能增加不良反應。 藥物應掌握的不良反應 Isoniazid慢速乙醯化者較易發生周邊神經毒性，也與藥物性紅斑性狼瘡相關；pyridoxine（維生素 B6）可用於預防相關周邊神經病變。 Procainamide、hydralazine慢速乙醯化者較易出現藥物性紅斑性狼瘡。 東亞族群一般以快速乙醯化者較多。「具有多型性」與「慢速表現型比例高」不同，不能混為一談，也不能概稱亞洲人的 NAT 多型性比例最高。 五、化療藥物的酵素與毒性 酵素／基因藥物與機轉活性不足的後果 UGT1A1Irinotecan 先轉為活性代謝物 SN-38，再由 UGT1A1 葡萄糖醛酸化失活。SN-38 蓄積，增加嚴重嗜中性白血球減少與遲發性腹瀉。 DPD／DPYDDPD 負責 5-fluorouracil（5-FU）的主要分解；capecitabine 為 5-FU 前驅藥。5-FU 清除下降，可有骨髓毒性、神經毒性、黏膜炎及腹瀉。 TPMT參與 azathioprine、6-mercaptopurine 等 thiopurines 的代謝。活性 thioguanine nucleotides 增加，導致嚴重骨髓抑制。 UGT1A1*6、*28是功能下降的重要等位基因；其中 *6 是東亞族群的重要考點。看到 *6 與嗜中性白血球減少、腹瀉，應連結 irinotecan。實際是否減量及減量程度，需依完整基因型、治療方案與劑量評估，不能把單一等位基因帶因者全部視為相同風險。 DPD 缺乏對 capecitabine 的影響，在於其形成的 5-FU 分解不足；因此 capecitabine 的骨髓毒性應連結 DPD，不是 TPMT。 六、轉運蛋白與交互作用 Cyclosporine 與 verapamil併用涉及 CYP3A 與 P-gp 的交互作用，可能使 cyclosporine 暴露量增加，需注意濃度與毒性。Omeprazole 血中濃度的主要遺傳考點則是 CYP2C19，不應以 P-gp 多型性作為本單元的主要解釋。 Simvastatin 肌病變的重要遺傳配對為 SLCO1B1／OATP1B1，其代謝亦涉及 CYP3A4；「simvastatin－CYP2C19－myopathy」是不適當配對。 常考陷阱 「Clopidogrel 對應 CYP2D6，PM 增加血小板生成」：酵素與機轉皆錯；應為 CYP2C19 活化不足，使血小板抑制作用下降。 「Omeprazole 的 PM 會降低胃內 pH」：方向相反。抑酸增強使酸度下降，pH 上升。 「Codeine 無效是正常代謝者造成」：主要應選 CYP2D6 PM，因 morphine 形成不足。 「AUC 高數倍必由性別或年齡決定」：其他條件相同時，metoprolol 應優先考慮慢代謝；不能據此宣稱年齡或疾病永遠不會大幅影響暴露量。 「所有 NAT 慢速者的代表毒性都是神經毒性」：神經毒性優先連結 isoniazid；procainamide、hydralazine 優先連結狼瘡。 「5-FU－DPD－神經毒性不合理」：此配對正確；DPD 缺乏也可造成嚴重骨髓毒性。 「Omeprazole 是 CYP2C9 的主要多型性受質」：與 warfarin、tolbutamide、losartan 相比，它受 CYP2C9 多型性影響較小。 記憶口訣 2D6：可待因活化、美托洛爾清除。 2C9：華、苯、妥、洛——warfarin、phenytoin、tolbutamide、losartan。 2C19：歐、氯、地、S 美——omeprazole、clopidogrel、diazepam、S-mephenytoin。 伊找 UGT，五福找 DPD，硫找 TPMT；異菸 NAT 傷神經，也要記狼瘡。