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學習重點 熟悉充分攪拌模型：肝清除率 CLH＝Q×fu×CLint／（Q＋fu×CLint），肝萃取率 EH＝CLH／Q。 先比較fu×CLint 與肝血流量 Q，再判斷高、低萃取率；不能只看固有清除率或蛋白結合率。 高萃取率主要看血流；低萃取率主要看固有清除率與游離分率。 蛋白結合改變通常對低萃取率、高蛋白結合藥物的肝清除率影響最明顯。 酵素誘導使固有清除率增加；高萃取率藥物的肝清除率相對增加幅度較小，須分清百分比與絕對增加量。 核心觀念 一、名詞與模型前提 名詞意義與判讀 肝血流量 Q每單位時間流經肝臟的血液體積；本單元計算採 1.5 L/min。 固有清除率 CLint又稱內在清除率、固生性清除率，表示肝臟對游離藥物的內在清除能力，不等於實際肝清除率。 游離分率 fu未與蛋白結合的比例，fu＝1－蛋白結合率；結合率 50% 時，fu＝0.5。 肝萃取率 EH又稱肝臟抽提率，指藥物通過肝臟一次被移除的比例，介於 0 與 1。 肝清除率 CLH肝臟每單位時間清除藥物的等效血液體積，單位可用 L/min。 充分攪拌模型將肝臟視為均勻混合的區室，以流出肝臟的藥物濃度代表肝內濃度。題目註明對肝細胞穿透力很強，表示可忽略膜通透造成的限制，依本單元模型分析。血流量、清除率與游離分率應採一致的血液或血漿基準；題目已給定的資料，依其設定使用。 二、肝清除率與肝萃取率公式 CLH＝Q×fu×CLint／（Q＋fu×CLint） EH＝fu×CLint／（Q＋fu×CLint）＝CLH／Q CLint 是固有清除率；fu×CLint 是將游離分率納入後的乘積，兩者不可混為一談。先算 fu，再將 fu×CLint 與 Q 比較，是最穩定的判斷方法。 fu×CLint 遠大於 Q：EH 接近 1，CLH 約等於 Q。肝臟清除能力很強，實際清除量主要取決於血液送來多少藥物。 fu×CLint 遠小於 Q：EH 很低，CLH 約等於 fu×CLint。血流供應相對充足，主要受游離藥物比例及肝臟內在清除能力限制。 fu×CLint 與 Q 相近：血流、固有清除率及游離分率均有影響，應使用完整公式。 常用分類為 EH＞0.7 屬高萃取率、EH＜0.3 屬低萃取率，兩者之間屬中萃取率。CLH 不會超過 Q；當 Q＝1.5 L/min 時，肝清除率只能逐漸接近此上限。 三、分類與主要影響因素 類型清除率特性主要影響因素本單元代表藥物 高萃取率：血流限制型CLH 約等於 Q對肝血流變化敏感；對固有清除率及蛋白結合變化相對不敏感Propranolol、Meperidine 低萃取率、高蛋白結合CLH 約等於 fu×CLint受酵素活性影響，也較易受蛋白結合變化影響Tolbutamide 低萃取率、較低蛋白結合CLH 約等於 fu×CLint受酵素活性影響；通常對蛋白結合變化較不敏感Theophylline 中萃取率使用完整公式三項因素均須考慮依提供資料判定 「低萃取率屬酵素或能力限制型」不表示只受酵素影響，因為其近似公式仍包含 fu。反之，高蛋白結合也不代表肝清除率一定對蛋白結合敏感，必須先看萃取率。 四、為何低萃取率又高蛋白結合最敏感？ 低萃取率時，CLH 約與 fu 成正比。在蛋白結合率下降相同百分點的情況下，高結合藥物的 fu 相對變化較大： 結合率由 99% 降至 98%：fu 由 0.01 變為 0.02，增加 100%，肝清除率可近似加倍。 結合率由 10% 降至 9%：fu 由 0.90 變為 0.91，僅增加約 1.1%，肝清除率改變較小。 因此，依本單元比較方式，低萃取率＋高蛋白結合率是蛋白結合改變影響最明顯的組合。「低結合不敏感」是相對描述，不是 fu 完全不影響清除率。 五、酵素誘導與清除率變化 其他條件固定時，酵素誘導使 CLint 上升，CLH 也會上升。但高萃取率藥物已接近血流上限，增加酵素能力所帶來的百分比增幅較小。 以 Q＝1.5 L/min、固有清除率加倍為例： 條件高萃取率示例低萃取率示例 蛋白結合率與 fu50%；fu＝0.510%；fu＝0.9 CLint 變化15 → 30 L/min0.15 → 0.30 L/min fu×CLint 變化7.5 → 15 L/min0.135 → 0.27 L/min CLH 變化1.25 → 約 1.364 L/min約 0.124 → 約 0.229 L/min 相對增加幅度約 9.1%約 84.7% 兩者清除率都增加，高萃取率藥物的相對增幅較小。但絕對增加量分別約為 0.114 與 0.105 L/min，不能把「百分比增加較小」寫成「絕對增加量必定較小」。本單元所採判斷是比較相對變化。 六、讀表與計算順序 將蛋白結合率換成 fu，注意百分比須換成小數。 統一單位，計算 fu×CLint。 與 Q 比較，必要時代入完整公式求 EH；若已知 CLH，則用 EH＝CLH／Q。 先依萃取率判斷是否主要受血流限制，再看低萃取率藥物的蛋白結合高低。 比較誘導前後差異時，確認所問的是變化方向、絕對差值或百分比。 常考陷阱 「Propranolol 蛋白結合高，所以肝清除率也明顯受蛋白結合改變影響」：忽略其高萃取率特性。主要限制是肝血流，蛋白結合改變通常影響不大。 「高萃取率完全不受 fu 或 CLint 影響」：說得過於絕對。完整公式仍含兩者，只是在維持高萃取狀態時，相對影響較小。 「低萃取率、低蛋白結合最容易受結合改變影響」：本單元應選低萃取率且高蛋白結合的組合。 「固有清除率大就一定高萃取」：還要納入 fu；判斷依據是 fu×CLint 與 Q 的關係。 「固有清除率加倍，肝清除率一定加倍」：僅在低萃取條件下近似成立，高萃取率受血流上限限制。 「酵素誘導使清除率降低」：在本模型其他條件固定時，誘導使 CLint 增加，CLH 隨之增加。 「穿透力很強，便不用考慮蛋白結合」：穿透力排除的是膜通透限制，fu 仍須納入公式。 記憶口訣 「先算游離再比流；高萃看血流，低萃看酵素；低萃又高結合，蛋白變動較敏感。」 「普、美隨血流；甲苯看酶也看結合；茶鹼主要看酶。」 普、美指 Propranolol、Meperidine；甲苯指 Tolbutamide；茶鹼指 Theophylline。「主要」與「較敏感」都不是完全排除其他因素。