阿摩線上測驗
登入
阿摩線上測驗
登入
學習重點 從靜脈快速注射後的多指數濃度式，判讀分室數、分布時相、末端半衰期與中央室體積。 辨識乳頭模式與鏈狀模式，掌握生理藥動模式的建構方式及物種間外插用途。 分清 ADME 與 drug disposition，認識族群藥動學的固定效應、隨機效應及分析方法。 記住時辰藥動學的代表藥物，運用常態分佈判讀藥動參數的變異。 核心觀念 一、分室模式的意義與圖形 分室模式將體內藥物依動力學行為分成若干室；同一室假設藥物可迅速混合均勻，不必對應單一真實器官。通常由血中濃度資料套合模型，估計藥動參數。 乳頭模式（mammillary model）：最常用的分室模式。中央室分別與各周邊室連接，周邊室彼此不直接連接。部分題目譯為「哺乳動物模式」，辨識英文即可。 鏈狀模式（catenary model）：各室依序串聯，例如 1↔2↔3。判圖重點是連接關係，不是圖形是否畫成直線。 三室乳頭模式具有一個中央室、兩個周邊室；常見設定為中央室與周邊室雙向交換，並由中央室排除。 二、多指數濃度式與分室數 在線性分室模式、靜脈快速注射及各時相可辨識的前提下，可依濃度式中的指數項判斷分室數。口服濃度式含吸收或釋放因素，不能直接套用此規則。 靜脈快速注射濃度式模式與時相常見微速率常數 Cp＝C0 e^(−kt)一室；單一排除時相k，共一個 Cp＝A e^(−αt)＋B e^(−βt)二室；分布相與末端相k12、k21、k10，共三個 Cp＝A e^(−at)＋B e^(−bt)＋C e^(−ct)三室；快速分布、慢速分布與末端相k12、k21、k13、k31、k10，共五個 上述微速率常數數目以乳頭模式且僅由中央室排除為前提。三指數靜脈注射濃度式不是「吸收、分布、排除」三相，因為靜脈快速注射沒有吸收步驟。各時相是濃度曲線的主要表現，並非分布與排除完全分開發生。 若 X1、X2、X3 分別為中央室與兩周邊室的藥量，中央室藥量變化式為：dX1/dt＝−(k10＋k12＋k13)X1＋k21X2＋k31X3。流出項為負、回流項為正；中央室濃度則為 Cp＝X1/Vp。若直接寫濃度微分式，須注意各室體積的換算，不能將藥量與濃度任意互換。 三、末端斜率、半衰期與中央室體積 多室模式中的 a、b、c 或 α、β 是混合速率常數，由室間交換與排除共同決定，通常不等於中央室排除微速率常數 k10。 若 a＞b＞c，在充分進入末端相後，Cp 約等於 C e^(−ct)。兩點濃度可估算 c＝ln(Cp1/Cp2)/(t2−t1)，所得不是 k10。 末端半衰期為0.693／最小混合速率常數。自然對數濃度對時間的末端斜率為 −c；若使用常用對數，斜率須乘以 −2.303 才得到 c。 靜脈快速注射後，Cp(0)＝A＋B＋C，因此Vp＝D0／(A＋B＋C)。劑量與濃度單位必須一致。 只有末端採樣資料時，無法完整估計早期分布項的係數，因此不能準確求得 Vp。 例如 Cp＝70e^(−1.5t)＋20e^(−0.2t)＋24e^(−0.03t)，代表三室模式，末端半衰期約為23.1 小時。以 0.2 計算所得約 3.5 小時，是中間時相半衰期。此式 Cp(0)＝114，其單位與題目所給濃度單位相同。 四、口服與緩釋資料的限制 口服曲線同時受到釋放、吸收、分布與排除影響，兩個指數項不必然代表二室模式。辨認吸收常數時，應結合靜脈資料及劑型資訊；體外溶離常數也不必等於體內吸收常數。 當吸收比體內排除慢時，可能出現翻轉動力學（flip-flop kinetics），此時口服末端斜率主要反映吸收。不能僅憑指數大小，就斷定某個常數是真正吸收常數；資料不足或條件不一致時，也不宜強行推論。 五、生理藥動模式與血流模式 生理藥動模式以實際器官或組織為單位，利用器官體積、血流量、組織／血液分配係數及清除能力等建立藥物動態描述。 類型主要限制因素 灌流限制／血流限制模式藥物跨膜較快，組織分布主要受血流供應限制。 膜限制／通透性限制模式藥物跨膜較慢，膜通透性成為重要限制。 其重要應用是利用不同物種的生理參數進行外插，探討或預測物種間藥物分布。也可調整血流與器官功能等參數，模擬病理生理變化；並不假設所有病理狀態下血流均相同。 生理模式以生理架構建構，不以套合指數曲線作為唯一基礎；仍可利用觀測資料估參與驗證。它不是統計動差模式，乳頭模式也不是此處所指的生理性模式。辨識典型用途時，以物種間外插為核心，不能延伸成「絕對不能用於其他藥動問題」。 六、ADME 與藥物體內動向 ADME：吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）、排泄（excretion）。 排除（elimination）＝代謝＋排泄。 Drug disposition＝分布＋排除＝分布＋代謝＋排泄，不含吸收。 七、族群藥物動力學 族群藥動學匯集不同病人的濃度資料，同時分析個體間變異、個體內或殘差變異，並研究疾病、年齡、性別、體重、腎功能等因素如何影響藥動參數。資料可來自個別病人的稀疏採樣，廣泛應用於新藥開發與臨床試驗。 分析方法包括非線性混合效應模式，常以 NONMEM 軟體分析，以及標準兩階段法（STS）。STS 先估計各人的參數，再彙整族群統計量，通常需要每人有足夠資料。 效應判讀重點 固定效應（fixed effect）族群典型參數，如清除率與分布體積，以及年齡、體重、身高等共變數對參數的系統性影響。 隨機效應（random effect）共變數未能解釋的個體間差異，以及殘差變異等。 體重、身高本身是可觀測共變數，不能直接歸為隨機效應。清除率則可同時具有族群典型值與個體隨機偏差，應依模型中的角色判斷。 八、時辰藥動學與常態分佈 時辰藥動學研究給藥時刻與生理節律對藥動參數的影響。此處的時間週期性代表藥為theophylline、fluorouracil（5-FU）、cisplatin；warfarin 不列為此組代表。勿將晝夜節律與所有廣義的時間依賴性現象混為一談。 常態分佈下，平均值±1 SD 約涵蓋 68%，±2 SD 約涵蓋 95%。清除率平均 130、SD 67 mL/min，則 63～197 mL/min 約涵蓋 68%；分布體積平均 440、SD 150 L，則 140～740 L 約涵蓋 95%。 平均值兩側各約有一半個體，並不表示一半個體恰好等於平均值。連續型常態分佈落在單一精確數值的機率為零。 常考陷阱 「末端兩點求得 k10」：多室模式求得的是末端混合速率常數；一室模式才可直接對應其排除常數。 「三指數就是吸收、分布、排除」：先確認給藥途徑，靜脈快速注射沒有吸收相。 「末端係數可直接求中央室體積」：中央室體積需要全部初始濃度係數之和。 「生理模式必須靠曲線套合建立、病理時血流不變」：其核心是生理參數及可調整的器官特性。 「族群藥動學較少用於臨床試驗」：錯；可同時描述藥動參數、變異及相關預測。 「量得到就是固定、量不到就是隨機」：過度簡化。應判斷是系統性共變數作用，還是模型未解釋的變異。 記憶口訣 「乳頭中央連，鏈狀逐室連。」 「末端取最慢，體積加係數。」 「生理看血流，物種可外推。」 「Disposition：分代排，不含吸收。」 「茶鹼、氟、鉑看時辰；一標六八，二標九五。」