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學習重點 一室模式用 Wagner-Nelson 法，二室模式用 Loo-Riegelman 法；兩者可由血中濃度資料求吸收分率，再於一級吸收條件下估算吸收速率常數 ka。 Level A IVIVC 是體外溶離與體內吸收的點對點相關，建立時須有體外溶離曲線與體內吸收分率。 會以未吸收分率的對數對時間作圖求 ka，並利用吸收半衰期計算累積吸收百分比。 口服延長釋放劑型（extended-release）是建立 IVIVC 的重要應用；須區分溶離檢品數與體內受試者人數。 溶離媒液應能區辨體內表現不同的產品，並使體外差異與體內吸收差異相符。 核心觀念 一、去捲積與 Level A IVIVC 的方向 口服後的血中濃度曲線，同時受到吸收、分布及排除影響。去捲積（deconvolution）是利用血中濃度資料及已知的分布、排除特性，還原藥物進入體循環的時間過程，求得累積吸收分率。 建立 Level A IVIVC 時，先取得體內吸收分率，再與體外溶離分率逐點建立關係。相關性建立後，才可由體外溶離資料預測體內輸入過程，並經捲積（convolution）預測血中濃度曲線。因此，不能說 Loo-Riegelman 法直接由體外溶離率算出所有體內藥動參數。 二、Wagner-Nelson 法：一室模式 適用於符合一室模式、線性排除的血管外給藥資料，主要用來求吸收分率，進而估算 ka。其公式為： Fa(t)＝[C(t)＋k × AUC(0→t)]／[k × AUC(0→∞)] C(t) 為時間 t 的血中濃度，k 為排除速率常數。分子代表當時仍留在體內的藥物，加上先前已排除的藥物；分母代表最終進入體循環的總量，均以分布體積換算。此處 Fa 是相對於最終可吸收量的累積分率，不必然等於已給劑量中進入體循環的比例；F＝1 時兩者才一致。 求 ka：一級吸收時，將未吸收分率 1−Fa 的自然對數對時間作圖，斜率為 −ka；若用常用對數，斜率為 −ka／2.303。 k 是計算所需參數：不能把本法主要用途答成求排除速率常數、尿排泄速率常數或腎清除率。 不一定需要靜脈注射資料：若口服末端確實反映排除相，可由末端斜率估算 k。延釋製劑若有吸收慢於排除的情形，末端斜率可能反映吸收，不能直接當作 k。 資料選擇：求 ka 應使用符合一級吸收直線關係的區段；接近吸收完成時，未吸收分率很小，誤差容易放大，不能認為越後段越準。 三、Loo-Riegelman 法：二室模式 二室模式包含中央室與周邊室。只計算血中藥物與已排除量，會漏掉周邊室中的藥物，因此需用Loo-Riegelman 法補入分布項。 累積已吸收量＝中央室藥量＋周邊室藥量＋累積已排除量。將此量除以最終吸收總量，即得吸收分率；若符合一級吸收，再由未吸收分率估算 ka。 典型作法須由靜脈注射資料取得中央室排除及兩室間轉移參數，再配合口服濃度資料計算。因此，二室模式建立 Level A IVIVC、需要取得體內吸收資料時，應選此法。 比較項目Wagner-NelsonLoo-Riegelman 適用模式一室二室 分布處理視為單一均勻室須計入周邊室藥量 靜脈注射資料不一定需要典型作法需要 主要結果吸收分率；符合條件時求 ka吸收分率；符合條件時求 ka IVIVC 應用Level ALevel A 四、吸收百分比、殘值法與滯後時間 無滯後時間的一級吸收，Fa(t)＝1−exp(−ka × t)，吸收半衰期為 0.693／ka。 經過的吸收半衰期數累積吸收百分比 150% 275% 387.5% 493.75%，約 93.8% 例如吸收半衰期為 1.75 小時，3.5 小時即經過兩個吸收半衰期，累積吸收為 75%。辨認口服方程式中的 ka 時，應配合靜脈注射資料確認排除項，不能一律把較大的指數常數當作 ka。有滯後時間時，計算吸收經過時間須扣除該延遲。 殘值法在適當的一室、一級吸收與排除條件下，可由末端排除相估算 k，再由早期殘值估算 ka，並非只能求 ka。求排除相斜率應選吸收影響已小的末端區段，不應盡量選接近濃度峰值的資料。 滯後時間（lag time）是給藥後至吸收開始前的延遲，不是到達治療有效濃度所需的時間。Sigma-minus 法使用尿中排泄資料估算排除速率常數；Higuchi 方程式描述特定製劑的釋放，Michaelis-Menten 方程式描述飽和動力學，均不是本單元的吸收去捲積法。 五、IVIVC 各等級 等級比較方式辨認關鍵 Level A體外溶離曲線與體內吸收過程逐點相關需要溶離曲線與吸收分率，可用於預測完整濃度曲線 Level B以統計動差比較體外平均溶離時間與體內平均溶離時間或平均滯留時間使用平均時間，非逐點對應 Level C單一溶離指標與單一藥動參數相關例如溶離時間與 AUC 或最高濃度相關 Multiple Level C多個溶離時間點與一或多個藥動參數相關多點相關仍不等於完整曲線逐點相關 辨認 Level A 的資料組合應選吸收分率＋體外溶離曲線。但不能說 AUC 與 Level A 完全無關：Wagner-Nelson 公式本身就需要 AUC；差別在於單一 AUC 值不足以取代完整吸收分率曲線。 六、延釋劑型與溶離條件 延長釋放製劑若以藥物釋放作為吸收的速率限制步驟，較有機會建立可預測的 IVIVC，因此 IVIVC 是其開發的重要環節；並非所有延釋產品都必然具有良好相關性。 裝置：優先考慮 USP Apparatus I（籃法）或 II（槳法）；其他裝置須有適當理由。 媒液：本單元延釋 IVIVC 指引條件以水性媒液、pH 不超過 6.8 為判斷重點。常見組合比較中，籃法搭配 pH 6.8 符合此條件；不能延伸成所有產品唯一最佳條件。 檢品：建立體外溶離曲線時，至少使用 12 個劑量單位。 受試者：不得將「檢品至少 12 件」套用為「體內試驗受試者一律至少 12 位」。 媒液還須具有鑑別力與體內相關性。若良好吸收與吸收不完全的產品，在某媒液中呈現近似溶離曲線，該媒液就難以反映體內差異。本單元產品比較的判斷為酸性媒液最不適合；這不代表所有酸性媒液都不適用，仍須依產品資料判斷。 常考陷阱 「二室模式用 Wagner-Nelson」：錯；二室選 Loo-Riegelman。 「未吸收百分率直接對時間作圖，斜率就是 ka」：須取對數或使用半對數圖，並符合一級吸收。 「Wagner-Nelson 越後段資料越準」：錯；接近完全吸收時，未吸收量的相對誤差可能很大。 「殘值法不能求 k」或「盡量取峰值附近資料」：皆錯；須區分末端排除相與早期殘值。 「平均溶離時間對平均時間是 Level A」：錯；屬 Level B。Level A 重點是逐點相關。 「至少 12 件檢品＝至少 12 位受試者」：錯；兩者是不同試驗的數量要求。 「溶離最快的媒液最好」：錯；須能區辨產品，且差異與體內結果一致。 記憶口訣 「一華二陸」：一室 Wagner，二室 Loo。 「A 逐點，B 平均，C 單一」：快速辨認 IVIVC 等級。 「一半、四分之三、八分之七」：一、二、三個吸收半衰期，分別吸收 50%、75%、87.5%。