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學習重點 在線性藥物動力學、單室模型及一階排除的基本模型下，蓄積因子 R＝1／[1－exp(－kτ)]，主要由排除速率常數 k 與給藥間隔 τ決定。 蓄積因子應比較穩態與首劑的相對應濃度。本單元口服峰濃度題採 R＝穩態最高濃度／單劑最高濃度。 排除控制的達穩態過程，95% 約需 4.32 個半衰期，99% 約需 6.64 個半衰期；整數選項通常分別選5 倍、7 倍。 估算給藥次數時，先求時間，再除以給藥間隔；判讀「某次給藥前」則須從首劑時間開始計算。 穩態平均濃度 Css,av＝F×D／(CL×τ)；穩態時每個間隔排除的藥量等於進入體循環的藥量 F×D。 核心觀念 一、蓄積與穩定狀態的意義 固定劑量、固定間隔重複給藥時，只要下一劑給予前仍有前劑藥物殘留，就可能發生蓄積。當給藥間隔短於排除半衰期，殘留比例較大，蓄積尤其明顯；但間隔長於半衰期，不代表完全沒有蓄積。 穩定狀態是每個給藥週期的濃度變化規律重複，且每個間隔進入體循環與排除的藥量相等。多次口服或靜脈快速注射即使已達穩態，仍有峰濃度與谷濃度，並非血中濃度固定不變。 多次口服適用於慢性疾病治療，但須注意蓄積後的最高濃度，避免超過最低毒性濃度。對治療指數狹窄的藥物，固定速率靜脈連續輸注達穩態後，濃度較平穩；不能認為多次口服更能避免濃度波動。 二、蓄積因子的公式與判讀 以單室、一階排除的重複靜脈快速注射模型為例： R＝1／[1－exp(－kτ)]k＝0.693／t½；τ 為給藥間隔，t½ 為排除半衰期。exp(－kτ) 代表經過一個給藥間隔後的殘留比例。 τ 越短，殘留越多，R 越大；τ 越長，R 越小。 半衰期越長，k 越小，R 越大。 τ＝t½ 時，每個間隔殘留一半，R＝2。 線性條件下，增加劑量會等比例提高濃度，但不改變 R。 R 的直接參數是 k 與 τ。由於 k＝CL／Vd，清除率或分布體積若改變並造成 k 改變，也可能間接改變蓄積，不能解讀成它們在任何情況下都與蓄積無關。 濃度比值判讀 穩態最高濃度／首劑最高濃度本單元採用的峰濃度蓄積比 穩態最低濃度／首劑相對應谷濃度基本重複靜注模型可用來求 R 穩態最高濃度／穩態最低濃度峰谷波動比，不是蓄積因子 穩態最高濃度／穩態平均濃度不是本單元所求的蓄積因子 例如單劑最高濃度為 2 µg/mL，穩態最高濃度為 8 µg/mL，依峰濃度比求得R＝8／2＝4。穩態谷濃度與平均濃度均不必代入。 口服濃度還受吸收速率及峰值時間影響，因此口服峰濃度比與上述基本靜注模型的 R 公式，不宜在所有吸收條件下直接視為完全相同。 三、由單劑資料計算多次靜注濃度 在線性單室模型下，單次靜脈快速注射的起始濃度 C0＝D／Vd。重複給藥的穩態濃度為： Css,max＝C0×RCss,min＝Css,max×exp(－kτ) 由濃度表找出濃度減半所需時間，求得半衰期。 由單劑濃度回推給藥瞬間的 C0，不能直接把第一個採血濃度當成 C0。 若新處方劑量不同，先依線性關係換算 C0。 依給藥間隔求 R，再計算穩態最高濃度。 例如資料若顯示 C0＝10 mg/L、半衰期＝4 小時，以相同劑量每 4 小時靜注一次，則 R＝2，穩態最高濃度為20 mg/L。這些參數須由資料確認，不能只由給藥劑量推定。 四、穩態平均濃度與藥量平衡 Css,av＝F×D／(CL×τ)，其中 F 為生體可用率、D 為每次劑量、CL 為清除率。 其他條件相同，CL 越小，穩態平均濃度越高。 每次劑量固定時，縮短間隔會增加平均給藥速率，提高穩態平均濃度。 平均濃度等於穩態一個間隔內的 AUC 除以 τ，通常不是峰濃度與谷濃度的算術平均。 口服穩態時，一個間隔內排除量為 F×D；只有 F＝1 時，才等於口服劑量 D。 五、達穩態所需時間與吸收的影響 由零濃度開始固定速率輸注，且遵循一階排除時，達穩態分率 f＝1－exp(－kt)。排除控制的多次給藥，也可依半衰期估算接近穩態的時間。嚴格而言，完全達穩態是漸近過程，考題通常以 95% 或 99% 作判準。 經過半衰期數達穩態百分比 150% 275% 387.5% 493.75% 約 4.3295% 596.875% 698.4375% 約 6.6499% 799.21875% 在上述條件下，增加劑量、輸注速率或給藥頻次，不會縮短由排除半衰期決定的達穩態時間。須區分濃度變高與達到新穩態某一比例所需時間變短。 但口服尚有吸收過程。估算經吸收後達穩態濃度一半所需時間的相關方程式，可涉及吸收速率常數 ka、排除速率常數 k 與排除半衰期；分布體積主要決定濃度尺度，不是該相對時間公式的參數。因此不能把所有口服情況都概括成「只與排除有關」。 六、給藥次數與時間起點 概估給藥次數可用目標時間／τ，但精確數劑次時須確認時間點。若首劑在時間 0 給予，第 n 劑給藥時刻為 (n－1)τ。 半衰期為 48 小時，改成每 12 小時給藥，依 95% 約需 5 個半衰期的考試估算法，所需時間約 240 小時，240／12＝約 20 次。這是整數選項的近似判讀；精確 95% 約需 207 小時，不能將 20 次當成精確最低劑次。若改藥前已有殘留濃度，精確接近新穩態的過程還須考慮原有濃度。 每 8 小時給藥，第四次給藥前經過的是 3 個間隔，即 24 小時。若半衰期為 4 小時，已經過6 個半衰期；依基本模型約達 98.4%，已超過 95% 判準。 常考陷阱 「給藥越頻繁，達穩態所需時間越短」：基本排除控制模型下錯誤；頻次主要改變蓄積及濃度。 「清除率越小，穩態平均濃度越低」：錯誤，CL 位於平均濃度公式的分母。 「穩態排除量一定等於口服劑量」：錯誤，應為進入體循環的 F×D。 「穩態最高／穩態最低就是 R」：錯誤，這是峰谷波動比。 「四個半衰期已達 95%」：錯誤，僅 93.75%；整數倍選項須選五個半衰期。 「第四次給藥前經過四個間隔」：錯誤，從時間 0 的首劑算起，只經過三個間隔。 「口服達半穩態時間與吸收無關」：不可一概而論；相關估算可含 ka，但不含分布體積。 記憶口訣 「間隔短、半衰長，蓄積強。」 「九五約五，九九約七。」 「穩態比首劑，峰峰相對比。」 「某劑之前，間隔減一。」