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學習重點 分清總排除速率常數 k與腎排泄速率常數 ke：對數圖由斜率求 k，靜脈注射的速率法由截距與劑量求 ke。 掌握排泄速率法與 sigma-minus 法的作圖方式、採樣時間及尿液收集要求。 辨認口服給藥後尿中排泄速率的最大值、末端斜率與外推截距。 利用Du∞＝ClR × AUC∞比較製劑，並在適用條件下由 AUC 比值求體內殘留比例。 核心觀念 一、先分清藥量、速率與常數 本單元以一室、線性、一級排除為主要模型。D0 為給藥劑量，Db 為當時體內藥量，Du 為截至時間 t 的尿中原型藥物累積量，Du∞ 為最終累積排泄量。 dDu/dt＝ke × Db＝ClR × Cp 尿中排泄速率與當時體內藥量、血中濃度成正比。ke 的單位為 h⁻¹；腎清除率 ClR 的單位為 L/h，兩者不可混用。若其他排除途徑以 km 表示，則k＝ke＋km；只有完全由腎臟以原型排除時，才有 k＝ke。 ClR＝ke × Vd；Cl＝k × Vd。因此，排泄速率除以血中濃度得到腎清除率，不是體總清除率。 二、排泄速率法：斜率求 k，截距求 ke 單次靜脈快速注射後： dDu/dt＝ke × D0 × e^(−kt)ln(dDu/dt)＝ln(ke × D0)−kt 實際收集的是一段時間的尿液，先由尿中藥物濃度 × 尿液體積求該區間藥量 ΔDu，再算平均排泄速率 ΔDu/Δt。將其對數對區間中點時間 t*＝(起始時間＋終止時間)/2作圖，以近似該時刻的排泄速率。 自然對數 ln 作圖：斜率＝−k。 常用對數 log 作圖：斜率＝−k/2.303。 ln 圖的迴歸截距為 ln(ke × D0)；log 圖則為 log(ke × D0)。 截距取反對數後才得到初始排泄速率 R0＝ke × D0，故 ke＝R0/D0。 半對數圖若縱軸以原始速率標示，讀到的外推截距即為 R0；若提供的是對數迴歸式，必須先還原，不能直接把對數截距除以劑量。 例如 D0＝250 mg、R0＝125 mg/h，則 ke＝0.50 h⁻¹；若 km＝0.19 h⁻¹，則k＝0.69 h⁻¹。劑量若以 g 表示，須先換成 mg。 已知劑量時，速率法可由同一組資料求得 k、ke，進而求腎排泄分率fe＝ke/k。單憑速率截距不能求清除率，還需要 Vd 或血中濃度資料。 三、口服給藥的速率圖 一室模式、一級吸收、無遲滯時間時： dDu/dt＝[ke × F × ka × D0/(ka−k)] × [e^(−kt)−e^(−ka t)] F 為生體可用率，ka 為吸收速率常數。完全吸收不必然代表 F＝1，仍須考慮首渡效應。 在一般ka＞k的情況下，吸收項於末端可忽略，排除相 ln(dDu/dt) 對時間的斜率為 −k；外推直線截距取反對數後為ke × F × ka × D0/(ka−k)，不含 Vd。這是末端直線的外推值，並非口服當下的實際排泄速率。 口服後尿中排泄速率隨體內藥量增加而上升，當吸收速率＝總排除速率、體內藥量達最大時，尿中排泄速率也達最大。無遲滯且給藥前無藥物時，起始速率為零；時間趨近無限大時也趨近零。 若吸收比排除慢而發生翻轉動力學，末端斜率可能反映 ka，因此不可把「所有口服末端斜率都代表 k」當成無條件定律。 四、Sigma-minus 法：利用尚待排泄量 靜脈快速注射後： Du＝Du∞ × [1−e^(−kt)]ln(Du∞−Du)＝ln Du∞−kt Du∞−Du 是未來尚會由尿中排出的原型藥量，不等於全部體內殘留藥量；若另有代謝途徑，兩者尤其不可混為一談。 比較項目排泄速率法Sigma-minus 法 縱軸ln(ΔDu/Δt)ln(Du∞−Du) 橫軸收集區間中點時間累積量對應的時間點 自然對數圖斜率−k−k IV 截距取反對數ke × D0Du∞ 主要特色已知劑量可求 k、ke由尚待排泄量求 k 收集要求不必先確定 Du∞須可靠掌握最終累積量 資料特性區間速率較易波動累積資料通常較平滑 Sigma-minus 法須長時間收集至接近排泄完成。漏收會影響累積量與 Du∞，進而影響參數估計；排泄速率法也會受漏收或膀胱未排空影響，不能說完全不受影響。兩法各有優缺點，不能宣稱速率法可全面取代另一法。 單純利用 sigma-minus 斜率求 k，不必把 D0 代入作圖式；若另知 IV 劑量，也能由 ke＝k × Du∞/D0 推算 ke。應分清「直接由速率法截距求 ke」與「結合其他已知量間接推算」。 五、尿中排泄量與 AUC 腎清除率固定時，對 dDu/dt＝ClR × Cp 積分可得： Du(t)＝ClR × AUC₀→tDu∞＝ClR × AUC∞ 同一藥品在腎清除率相同時，不同製劑的最終尿中原型藥量依 AUC 排序。AUC 相等，即使 Cmax、tmax 不同，Du∞ 仍相等；例如 A、B 面積相等且大於 C，便有 A＝B＞C。 fe＝ke/k＝ClR/Cl＝Du∞/(F × D0)；口服時 Du∞＝fe × F × D0，IV 時 F＝1。只知道 k，無法單獨確定 Du∞。 單次 IV bolus、線性一室模型且無後續輸入時，累積總排除比例為 AUC₀→t/AUC∞，故： 體內殘留分率＝1−AUC₀→t/AUC∞ 例如部分 AUC 為 5、總 AUC 為 25，已排除 20%，體內殘留80%。尿中原型藥物只占總排除的一部分，不能直接用尿中排泄百分比代替總排除百分比。口服吸收尚未完成時，也不能直接套用上述殘留公式。 常考陷阱 「斜率就是 ke」：通常錯。ln 圖斜率為 −k；ke 由 IV 速率截距還原後除以劑量求得。 「累積排泄量 Du 取對數即可求 k」：錯。應使用排泄速率或 Du∞−Du 的對數。 「截距代表最初藥量」：錯。速率圖截距還原後為 ke × D0，單位是藥量/時間。IV 時也有 k × Du∞＝ke × D0，但 Du∞ 必須明確指最終總量。 「Sigma-minus 用中點時間、數據變異較大」：錯。中點時間屬速率法；累積資料通常較平滑。 「兩法的半對數直線公式適用零級排除」：錯。此處公式以一級排除為前提。 「尿排泄速率除以 Cp 是總清除率」：錯，得到的是 ClR。 「尿中最大累積量看最高血中濃度」：錯，腎清除率相同時應看 AUC。 方法混淆：Wagner-Nelson 常用於一室吸收分析，Loo-Riegelman 用於二室吸收分析，殘差法可解析吸收或指數成分；Michaelis-Menten 描述飽和動力學，Henderson-Hasselbalch 描述酸鹼解離，均不可直接當成尿液速率法的替代名稱。 記憶口訣 「速率配中點，截距還原除劑量。」 「兩法斜率負總 k，減法收齊待排量。」 「尿藥總量看面積，腎清乘上 AUC。」