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學習重點 溶離及藥物釋放試驗用於檢查批次間釋放均一性、配方篩選、評估儲存期間的釋放變化，以及在適當條件下預測體內表現。 一般溶離試驗的重要數字：媒液溫度37 ± 0.5℃、籃式裝置標準網籃40 網目、籃底距容器內底25 ± 2 mm。 漏槽條件：媒液體積至少為全部受試藥物形成飽和溶液所需體積的3 倍。 媒液可以使用水，必要時可添加適量界面活性劑；攪拌條件應兼顧溶離與配方差異的區辨力。穿皮製劑通常採32℃。 內在溶離法使藥物暴露於媒液的表面積維持固定，用來比較原料藥在指定條件下的溶離特性。 核心觀念 一、溶離及藥物釋放試驗的目的 溶離試驗測量藥物在規定媒液、溫度及攪拌條件下，隨時間溶出的量或比例。藥物釋放試驗則著重藥物由製劑釋出的行為。判斷用途時，應抓住「製劑如何釋放藥物」這個核心。 品質管制：確認不同生產批次的釋放表現是否一致，是重要的例行品管用途。 配方篩選：比較賦形劑、製程或處方變動對釋放速率及程度的影響，作為開發依據。 預測體內表現：在適當條件及體外與體內相關性支持下，協助評估體內釋放或吸收表現；不能認為任何溶離結果都可直接等同生體可用率。 安定性評估：觀察製劑儲存後是否因硬化、老化等變化而改變溶離曲線。 可評估的內容不是主要測定目的的內容 生產批次間的釋放均一性不純物含量或總量 配方與製程對釋放的影響藥品間交互作用 儲存期間的釋放表現變化無菌性 適當條件下的體內表現預測藥物的化學分解速率 「安定性」與「分解速率」要分清楚：溶離試驗可作為安定性評估的一環，監測儲存後的釋放變化；但直接測定化學降解或不純物生成，仍須使用相應的分析方法。 二、籃式裝置與基本試驗條件 項目應掌握的規格或原則 裝置 I籃式法，使用旋轉網籃盛放檢品。 標準網籃不銹鋼網籃為40 網目，不是 10 網目。 籃底與容器內底距離25 ± 2 mm，即 2.5 ± 0.2 cm。 一般媒液溫度37 ± 0.5℃。 馬達轉速範圍掌握25～150 rpm；實際試驗轉速依個別規定設定。 穿皮製劑通常採32℃，用以模擬皮膚表面溫度。 裝置 II 為槳式法，以槳葉攪拌媒液；裝置 III 為往復筒式法，裝置 IV 為流通槽法。辨認裝置時，勿把籃式法的網目規格套用到其他裝置。 距離換算尤其容易失分：25 mm＝2.5 cm，2 mm＝0.2 cm。因此，籃底與容器內底的正確間距不是 3.5 ± 0.5 cm。 三、媒液與攪拌條件的設計 水可以作為溶離媒液，也可依藥物性質及試驗規定選用適當酸性溶液或緩衝液。媒液的選擇須考慮藥物溶解度、酸鹼解離特性及方法的區辨力。 難溶性藥物必要時可添加適量界面活性劑，增加潤濕或溶解能力，以協助達到漏槽條件。因此，「媒液不可添加任何界面活性劑」屬於錯誤的絕對敘述。 提高轉速通常會加快溶離，但不代表更能辨識配方差異。攪拌過強可能掩蓋製劑本身的差別；在能維持適當流體運動的條件下，較低轉速通常較有利於呈現配方差異。不過，不能推論轉速愈低愈好，仍須避免沉積或流動不均造成干擾。 四、漏槽條件：至少三倍飽和體積 溶離的驅動力與藥物表面飽和濃度和媒液中藥物濃度之差有關。媒液中的藥物逐漸累積、接近飽和時，濃度差縮小，溶離可能變慢。漏槽條件的目的，就是提供足夠溶解容量，減少這種限制。 先求出全部受試藥物恰好形成飽和溶液所需的體積，再取其至少三倍： 飽和所需體積＝藥物總量 ÷ 飽和溶解度漏槽所需媒液體積 ≥ 3 × 飽和所需體積 例如藥物總量為 100 mg，在指定條件下的溶解度為 1 mg/mL，形成飽和溶液需 100 mL，則符合三倍判準的媒液體積至少為300 mL。此時即使藥物全部溶出，濃度也不超過飽和溶解度的三分之一。 難以達到漏槽條件時，可評估增加媒液體積、調整 pH、添加適量界面活性劑，或採用持續供應新鮮媒液的流通方式。各項調整仍須符合試驗目的及方法規定。 五、內在溶離速率：固定暴露面積 內在溶離法通常將原料藥壓成緻密圓盤，利用固定裝置遮蔽其他表面，只讓已知且固定面積接觸媒液，測量單位面積、單位時間的溶出量，常用單位為mg/min/cm²。 固定暴露面積可減少表面積改變對結果的影響，適合比較不同晶型、鹽類等原料藥在相同試驗條件下的溶離特性。結果仍會受到媒液、溫度及流體條件影響，並非完全不受外在條件左右的常數。 一般槳式、往復筒式或流通槽試驗，不以固定藥物暴露面積為其基本特徵；檢品可能隨崩散、侵蝕或溶解而改變表面積。 六、媒液因素對溶離率的影響 因素判斷重點 體積影響藥物濃度與溶解容量，關係到能否維持漏槽條件。 酸鹼度影響可解離藥物的解離程度與溶解度。 溫度影響溶解度與擴散等性質，須依規定控制。 脫氣與前三者比較，屬於最不影響溶離率的選項，但並非完全沒有影響。 溶解氣體形成的氣泡可能附著於檢品或裝置，干擾潤濕與流體運動，因此必要時仍應脫氣。不能把「相對影響較小」解讀成所有試驗都不必考慮脫氣。 常考陷阱 把釋放均一性誤認為含量均一性：前者關心釋放行為，不能只憑總含量相同就認定溶離表現一致。 把安定性與化學分解混為一談：可用溶離監測儲存後的釋放變化，但不是直接測定分解速率。 混淆規格：網籃記 40 網目，籃底間距記 25 ± 2 mm；一般溫度記 37 ± 0.5℃，穿皮製劑則記 32℃。 把最低倍數當成唯一可用倍數：漏槽的最低判準是 3 倍；4 倍、5 倍也可符合，只有問「至少多少倍」時應答 3 倍。 認為強攪拌一定較有區辨力：溶得快與能辨識配方差異是兩回事，高轉速可能掩蓋差異。 看到固定面積就選一般裝置：固定藥物暴露面積是內在溶離法的辨識關鍵。 將脫氣說成完全無影響：在體積、pH、溫度與脫氣的比較中選脫氣，但仍須注意氣泡干擾。 記憶口訣 「均、預、篩、安」：批次均一、預測體內、配方篩選、安定性評估。 「三七、四十、二十五；穿皮三二」：一般 37℃、網籃 40 網目、離底 25 mm；穿皮 32℃，各項允差另記。 「漏槽至少三，內在固定面」：三倍是最低體積判準；內在溶離法固定暴露面積。