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學習重點 掌握線性藥動學的判準：AUC 與劑量成正比，CL、V、F 及半衰期維持固定，可使用重疊原理。 區分非線性的方向：排除飽和使暴露量大於比例增加；吸收受限或酵素誘導使暴露量小於比例增加。 理解 Michaelis-Menten 排除：低濃度近似一階次，高濃度時排除速率趨近 Vmax。 辨認可能飽和的載體、酵素與蛋白結合，並與一般治療條件下的腎絲球過濾、被動擴散區分。 能由圖形、穩定態數據及重複給藥後的變化，判別劑量依賴型與時間依賴型藥動學。 核心觀念 一、線性與非線性的判準 線性藥動學表示在相同生理條件與給藥途徑下，劑量加倍，血中濃度及 AUC 也加倍；藥動參數不隨劑量改變。非線性藥動學表示濃度或暴露量與劑量不成比例，可能源自吸收、分布、代謝或排泄的改變，不限於排除飽和。 觀察項目線性藥動學排除飽和型非線性藥動學 AUC 與劑量成正比大於比例增加 AUC／Dose固定隨劑量增加而上升 清除率 CL固定隨濃度升高而下降 排除速率常數、半衰期固定表觀排除速率常數下降，半衰期隨起始濃度改變 多次給藥適用重疊原理不適用重疊原理 穩定態平均濃度與給藥速率成正比在可達穩定態時，大於比例增加 重疊原理是將各次給藥產生的濃度相加，以預測多次給藥的結果；非線性時，每次給藥的反應會受到當時濃度或代謝能力影響，不能直接相加。 非線性不表示所有參數都必須改變。例如只有吸收飽和時，F 可以下降，但全身 CL 仍可固定；不能將排除飽和的特徵套用到所有非線性情況。 二、Michaelis-Menten 飽和排除 排除速率＝Vmax × C／（KM＋C）。Vmax 是最大排除速率；KM 是排除速率等於 Vmax 一半時的濃度。 C 遠低於 KM：排除速率近似（Vmax／KM）× C，呈一階次特性。 C 遠高於 KM：排除速率趨近 Vmax，近似零階次，即每單位時間排除的藥量近似固定。 瞬時 CL＝Vmax／（KM＋C）：濃度越高，清除率越低。排除速率達到上限，不代表清除率固定。 在酵素量及生理條件固定的模型中，Vmax、KM 為固定參數，不會因單純加量而自動增加；若發生酵素誘導，酵素量改變，Vmax 才可能改變。 單次靜注、固定分布體積且僅有上述飽和排除時，平均清除率 CLav＝Dose／AUC＝Vmax／（KM＋C0／2），其中 C0＝Dose／V。因此 CLav 與劑量、Vmax、KM 有關；尿中排除藥量不是此模型直接使用的參數。 若以固定速率 R 持續輸入，且僅經此途徑排除，穩定態時Css＝KM × R／（Vmax－R），須符合 R 小於 Vmax。R 越接近 Vmax，Css 上升越劇烈；輸入速率達到或超過 Vmax 時，此模型無有限的穩定態濃度。 Phenytoin 是治療劑量範圍內呈現代謝劑量依賴性的代表藥物，小幅增加劑量就可能使血中濃度明顯升高。 三、哪些過程可能造成非線性 機轉判讀重點 腸壁載體輸送飽和代表藥物為 riboflavin（維生素 B2）；加量後吸收比例下降。 低溶解度藥物的溶離受限高劑量時無法充分溶解，吸收量小於比例增加；griseofulvin 屬此類辨識重點。 首渡代謝飽和進入全身循環的比例可能增加，使口服 AUC 大於比例增加。 代謝酵素飽和CYP450 等酵素能力有限，可使 CL 下降、AUC 大於比例增加。 白蛋白等蛋白結合飽和游離分率增加，可能改變總濃度、分布體積及以總濃度計算的清除率。 腎小管主動分泌、膽酸與膽汁運輸涉及有限的轉運蛋白，可能飽和。 腎絲球過濾、單純被動擴散一般治療條件下，不是典型的容量受限飽和機轉。 腎絲球過濾清除率可寫成CLfiltration＝fu × GFR。游離分率 fu 與腎絲球過濾率 GFR 固定時，過濾排除速率隨濃度成正比；若 fu 因蛋白結合飽和而改變，不能將整體變化歸因於過濾機轉本身飽和。 蛋白結合率高是辨認潛在非線性的線索，但高結合率不等於必然飽和，仍須考慮結合容量及濃度範圍。「溶解度佳」「吸收良好」「排除快速」本身均不是非線性的判準。 四、圖形與數據判讀 AUC 對 Dose：線性時為通過原點的直線；向上彎代表大於比例增加，可見於排除或首渡代謝飽和；向下彎代表小於比例增加，可見於吸收受限或酵素誘導。 CL、V、F 對 Dose：線性時為水平線。AUC／Dose 也應固定；若隨劑量改變，表示劑量比例性不成立。 單次靜注的半對數濃度－時間圖：一室線性排除時，不同劑量為平行直線；排除飽和時，高濃度區下降較平緩，濃度降低後逐漸回到一階次區段。 劑量校正濃度曲線：將濃度除以劑量後，線性且條件相同的曲線應重疊；無法重疊是非線性的線索。 在 F 為 100% 的穩定態資料中，日劑量為 96、144、192 mg，平均濃度為 4.0、8.0、16.6 mg/L，依平均 CL＝日劑量／穩定態平均濃度，可得約 24、18、11.6 L/day。劑量增加時清除率下降，支持飽和性非線性排除。 若分布體積固定，單次靜注的C0＝Dose／V，因此加倍劑量仍使初始濃度加倍；但排除飽和時，AUC 可大於兩倍，能達穩定態的平均濃度也可大於兩倍。由於半衰期不是固定值，不宜直接套用「約五個半衰期達穩定態」。 五、劑量依賴型與時間依賴型 劑量依賴型著重不同劑量下的參數或暴露量是否改變；時間依賴型著重固定劑量重複給藥後，參數是否隨時間改變。 酵素自體誘導是時間依賴型的典型成因，例如 carbamazepine。持續給藥後酵素量增加，清除率上升，在其他條件相同時，半衰期縮短、暴露量降低。若誘導程度也隨劑量增加，AUC 對劑量可呈小於比例增加。 「固定劑量，給藥次數增加後半衰期變短」支持時間依賴性；「改變劑量後原型藥與代謝物比例改變」或「AUC 與吸收藥量不成比例」則不能單憑這些敘述認定具有時間依賴性。 常考陷阱 非線性一律為零階次：錯。Michaelis-Menten 排除只有高濃度區近似零階次，低濃度區仍近似一階次。 排除速率達定值，所以 CL 固定：錯。CL 是排除速率除以濃度，飽和時濃度越高，CL 越低。 AUC 向上彎是吸收飽和或酵素誘導：錯。這兩種機轉通常使 AUC 小於比例增加。 單次靜注曲線可解釋為吸收飽和：錯。靜注不需吸收，也不能把單次給藥的平緩區段當成穩定態。 只要表中列出 Vmax、KM，就完全不呈一階次：錯。仍須看實際濃度相對於 KM 的大小。 所有非線性藥物加倍劑量，AUC 都超過兩倍：錯。須先辨認成因；排除飽和、吸收受限及酵素誘導的方向不同。 V 隨 Vmax 必然改變：錯。分布與最大排除能力是不同概念，不能直接連動推論。 記憶口訣 「排除塞車往上翹，吸收受限往下彎；酵素誘導清除快。」 「腸壁載體記 B2，代謝飽和記苯妥英。」 「劑量依賴比劑量，時間依賴看久用。」