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學習重點 口服固體製劑設計應優先考量溶解度、溶離速率、粒徑、多晶型、油水分配係數、酸鹼性與安定性；分布體積、胃排空速率與代謝速率不屬於藥物本身的物化性質。 預配方研究著重原料藥的性質；生體可用率則是生物藥劑學設計的最終考量，不列為本單元所指的預配方研究項目。 影響生體可用率的產品設計因素包括藥物物化性質、劑型與給藥途徑、賦形劑、製造方法與過程。 溶離快不一定生體可用率高，必須同時考慮胃酸安定性、膜穿透與首渡效應。 腸溶錠屬延遲釋放；膠囊也能延長釋放；直接壓錠相對較少改變藥物性質。 核心觀念 一、預配方研究與口服固體製劑設計 口服固體製劑中的藥物通常須先釋出、溶解，再穿過腸胃道黏膜吸收。因此，預配方研究需了解溶解度、溶離速率、油水分配係數、pKa、多晶型、粒徑、安定性及不純物等，以選擇適當的原料型態、賦形劑與製程。 分子量雖是分子性質，但在本單元的口服固體製劑設計比較中，不是相對於多晶型、分配係數及粒徑的首要考量。產品銷售地區也不是生物藥劑學設計的優先項目。 分布體積與吸收後代謝速率屬藥動學特性；胃排空速率屬生理因素，均不能歸為原料藥的物化性質。溶解度、安定性與穿透率是影響吸收的環節，生體可用率才是整體設計的最終考量。 二、溶解度、溶離速率與分配係數 溶解度是一定條件下能溶解的量；溶離速率是藥物溶解的快慢。兩者不同，但均可能限制吸收。對溶離受限的難溶藥物，減小粒徑通常可增加有效表面積，加快溶離；若發生聚集或潤濕不良，效果則可能受限。 油水分配係數反映親脂性，通常以未解離藥物在互相平衡的油相與水相濃度之比表示：P＝油相濃度／水相濃度。依本單元的計算設定，octanol 中為 A、水中為 B，則P＝A/B；只有取對數後才是 log P。親脂性增加有助膜分配，但過度親脂可能降低水中溶解，不能推論 P 越大吸收必然越好。 藥物的酸鹼性與 pKa會影響腸胃道不同 pH 下的解離比例，進而改變溶解度與膜穿透，亦會影響生體可用率。 三、粒徑、晶型與水合物的代表藥物 藥物應掌握的比較 Griseofulvin水溶性差，減小粒徑、微粉化可增加口服吸收。 Chloramphenicol palmitate 懸液劑β 型的吸收較佳；β 型比例提高，不能說吸收變差。此多晶型考點應連結至棕櫚酸酯懸液劑。 Ampicillin無水物的溶解度高於三水合物，不可將 trihydrate 判為較易溶。 Erythromycin本單元比較中，二水合物的口服吸收優於無水物，不可套用「水合物必較差」。 不同晶型可有不同的溶解度、溶離速率與安定性。介穩態或無定形通常具有較高的溶解潛力，但也可能較易轉變或不安定；不能只憑晶型名稱保證吸收結果。 四、生體可用率的意義 對以全身作用為目的的製劑，生體可用率指有效成分以原形到達全身循環的速率與程度，並非衡量體內分布或代謝的程度。配方或製程改變，即使有效成分相同，也可能改變釋放、溶離及吸收。 生體可用率研究不必限定特定疾病族群。不同劑量也不必然具有不同的生體可用率；在線性藥動範圍內，暴露量可隨劑量增加，而吸收比例維持相近。靜脈給藥直接進入全身循環，生體可用率為100%。 五、影響生體可用率的因素 因素影響方式 藥物物化性質水溶性、溶離速率、酸鹼性、粒徑、晶型與化學安定性均可能改變吸收。 劑型與給藥途徑決定藥物釋放位置、釋放速度，以及是否經過吸收障礙或首渡代謝。 賦形劑崩散劑、潤滑劑、界面活性劑等可改變崩散、潤濕與溶離。 製造方法與過程造粒、乾燥及壓錠可改變晶型、孔隙、粒徑或硬度。 生理與腸胃道因素胃排空、管腔內代謝、首渡效應，以及食物造成的物理或化學變化均可能影響。 接受器結合力主要屬藥效學概念，不是判定生體可用率的因素。比較血液酸鹼度、管腔代謝與食物交互作用時，改變血液酸鹼度最不可能直接影響口服生體可用率，不可與腸胃道 pH 混淆。 Cyclosporine：低水溶性是口服吸收受限的原因之一。 Rifampin：不可將「高溶解度」列為生體可用率不佳的原因，應注意其溶解與溶離限制。 Didanosine：在胃酸中不安定，可能在吸收前分解。 Propranolol：首渡效應顯著，可達約 75%，使進入全身循環的原形藥量下降。 Erythromycin：怕胃酸；在其他條件相近的比較下，胃中提早溶離越多，可能被破壞越多。因此胃中一小時溶離率為 40%、60%、80%、100% 的比較，以40%對應最高生體可用率。 六、劑型、釋放特性與製錠方法 水溶液省去固體藥物的崩散與溶離步驟，通常較膠囊吸收快；本單元的劑型比較亦以水溶液的生體可用率通常高於膠囊判斷。但吸收速度與吸收總量並不相同，不宜將所有劑型排成固定的生體可用率順序。 膠囊相較於相應液體劑型，通常包裝與運送成本較低、架貯期較長。膠囊可裝入延長釋放顆粒，故錠劑與膠囊都可製成 extended-release 製劑。 腸溶錠屬延遲釋放，設計為避免在胃中釋放，至腸道才釋出；它不等於延長釋放。一般軟膠囊、口崩錠及發泡錠可具立即釋放特性，但口崩不代表藥物一定經口腔黏膜吸收。Aspirin 在本單元比較的溶液劑、注射劑、錠劑與栓劑中，以栓劑生體可用率最低。 直接壓錠是藥品與賦形劑混合後壓錠，省去造粒前處理，在所比較的方法中最不易影響生體可用率，但不代表完全沒有影響。濕式造粒涉及溶劑與乾燥；slugging 是先壓成大錠再粉碎的乾式造粒；冷凍乾燥可能改變孔隙及固態性質，三者均可能改變溶離與吸收。 常考陷阱 「預配方研究包含生體可用率」：混淆原料性質研究與製劑的體內表現。 「分子量不是物化性質」：說法過度；判斷關鍵是它在指定比較中非首要考量。 「分配係數為 B/A 或 log A/B」：P 是油除以水，P 與 log P 必須分清。 「溶離越快，生體可用率一定越高」：忽略酸中分解；erythromycin 尤須注意釋放位置。 「水合物一定較難吸收」：不能忽略 erythromycin 二水合物的比較結果。 「不同劑量必有不同生體可用率」：不可將藥物暴露量增加等同吸收比例改變。 「膠囊只能立即釋放、腸溶就是緩慢釋放」：膠囊可延長釋放；腸溶主要控制釋放位置與開始時間。 記憶口訣 「藥、型、賦、製」：物化性質、劑型與途徑、賦形劑、製造過程。 「油在上，水在下」：P＝油相／水相。 「灰黃磨細、氯棕 β、安比無水、紅黴二水」：依序記住粒徑與固態型態的代表比較。 「怕酸少在胃中放，腸溶延遲再釋放」：胃中溶離快，未必能提高生體可用率。