學習重點 掌握研合法(incorporation)與熔融法(fusion)的適用情形,以及熔融法的加料順序。 分清研調、幾何稀釋、介入粉碎的目的,並能選擇適當的助研劑與用量。 熟記氧化鋅、硫磺、水楊酸及聚乙二醇軟膏的製法,以及祕魯香膠、樟腦的特殊處理。 辨認含碘、水楊酸製劑的器具限制,並區別一般皮膚外用軟膏與眼用軟膏的無菌要求。 運用發泡顆粒檸檬酸:酒石酸:碳酸氫鈉=1:2:3.4的重量比,先扣除主藥再計算賦形劑用量。 核心觀念 一、研合法與熔融法 項目研合法熔融法 基本操作將藥物研細,逐步與基劑混合均勻加熱熔化基劑成分,再混合並攪拌冷卻 適用情形基劑可直接研合,或希望避免藥物受熱含蜂蠟、硬脂醇等需先熔化的固體成分 代表製劑氧化鋅軟膏、硫磺軟膏聚乙二醇軟膏;水楊酸軟膏則先熔化單軟膏,再加入粉末 小規模調製可使用調藥刀與軟膏板,也可視需要使用研缽。藥物會與金屬反應時,應更換適當的非金屬器具,不代表不能採研合法。 二、研合法的三項關鍵技巧 技巧操作與目的 研調法(levigation)不溶性粉末先與少量助研劑研成平滑糊狀,以降低顆粒大小、減少砂粒感,再加入基劑。 幾何稀釋法先加入與藥物約等量的基劑混勻,再逐次加入與現有混合物約等量的基劑,反覆研合,使少量藥物均勻分散。 介入粉碎法(pulverization by intervention)藉少量易揮發溶劑協助粉碎;例如樟腦可用少量乙醇處理,待溶劑揮散後再研合。 研調的核心是研細並改善平滑度,不是增加水溶性、增加油潤性,也不是提高充填時的流動性。粉末研細後,仍須均勻分散於基劑中,因此常接續使用幾何稀釋法。 助研劑須能潤濕粉末,且與基劑相容。油性基劑常選礦物油,即液體石蠟;水/油型(W/O)冷霜的外相是油,也可選礦物油。親水性基劑則可依處方考慮甘油、丙二醇等相容液體。 助研劑以足以潤濕粉末、形成平滑糊狀的少量為原則,通常約與粉末等體積。不可把「用量應大於粉末體積」當作操作原則,以免成品過稀或稠度改變。 三、熔融法的加料與冷卻 先熔熔點最高者,再依序加入熔點較低的成分,使其利用熔融混合物的熱量熔化,避免不必要的高溫。 對熱不安定的藥物最後加入;基劑熔合後,待溫度降至仍可均勻混合且適合藥物的程度再加入,隨即攪拌冷卻。 揮發性成分也應後加,避免長時間受熱而損失。 冷卻過程持續適度攪拌,使成分均勻,避免局部先凝固或分離。 例如成分熔點依序為90℃、80℃、70℃、60℃,且最低熔點成分對熱較不安定,應先熔化90℃的成分,再於攪拌冷卻過程依序加入其餘成分,熱不安定者最後加。 本單元判斷加入順序的依據是熔點與熱安定性,不是溶解度。蜂蠟、硬脂醇等成分通常適合熔融處理;不能因含蜂蠟便判定不適用熔融法。 四、常見製劑與特殊成分 製劑或成分必記調製要點 氧化鋅軟膏氧化鋅粉末先與液體石蠟研合,再逐步研入軟膏基劑。 硫磺軟膏採烴類基劑、研合法製備,可作外用殺菌劑;以礦物油助研,不是蓖麻油。 水楊酸軟膏先將單軟膏加熱熔化,再篩入水楊酸粉末,攪拌均勻並冷卻。 聚乙二醇軟膏依中華藥典製備時採熔合法,將不同分子量的聚乙二醇熔合,再攪拌冷卻。 祕魯香膠(Peru balsam)先與約等量蓖麻油研合,以降低張力、利於混合,再加入基劑;不是先加少量水。 樟腦可用乙醇作介入粉碎,再與基劑研合。 必須分清「氧化鋅、硫磺配礦物油」與「祕魯香膠配蓖麻油」。助研劑不是看到油性液體就能任意替換,仍須依藥物及處方選擇。 五、器具材質與無菌要求 含碘製劑應使用橡膠藥刀,避免金屬反應;「金屬或橡膠藥刀皆可」是錯誤敘述。水楊酸不宜以鋼製藥刀調製,以免反應、變色。氧化鋅、澱粉、沉澱硫並非此類鋼製藥刀禁忌的代表。 一般皮膚外用軟膏通常不要求無菌試驗,但仍須符合適用的微生物品質要求。眼用軟膏須符合無菌要求;不可將一般皮膚用製劑的規定套用到所有軟膏。 六、發泡顆粒的酸鹼比例與計算 檸檬酸與酒石酸併用,可改善單用檸檬酸容易過黏、單用酒石酸顆粒容易脆碎的問題。本單元採用的常用重量比為檸檬酸:酒石酸:碳酸氫鈉=1:2:3.4,合計6.4份。 計算時先確認主藥濃度,從總批量扣除主藥,再按比例分配發泡成分。以總量200 g、acetaminophen含量100 mg/g,且其餘重量均由上述三種成分組成為例: 100 mg/g=0.1 g/g,因此主藥重量=200 × 0.1=20 g。 發泡成分總重量=200-20=180 g。 碳酸氫鈉重量=180 × 3.4 ÷ 6.4=95.625 g,約為96 g。 3.4是常用配方的近似比例;作答時依此比例計算,不宜自行更換比例或直接用總批量分配。 常考陷阱 「研調可增加溶解性或降低平滑度」:錯。重點是降低粒徑、減少顆粒感,使成品更平滑。 「助研劑應多於粉末體積」:錯。以少量、足以形成平滑糊狀為原則。 「冷霜含水,所以不能用礦物油」:錯。W/O冷霜外相為油,可選礦物油。 「會與金屬反應就不能用研合法」:錯。改用適當的非金屬藥刀即可。 「祕魯香膠加水、硫磺軟膏加蓖麻油」:皆錯。前者配蓖麻油,後者配礦物油。 「熱不安定藥物與所有基劑一起加熱至全熔」:錯。應先熔合基劑,再於適當較低溫度加入藥物。 「熔融法依溶解度加料,揮發性成分最先加」:錯。應考慮熔點與熱安定性,揮發性成分後加。 「所有軟膏均須無菌」或「所有軟膏均不須無菌」:皆過度概括,應區分一般皮膚外用與眼用製劑。 發泡顆粒未先扣主藥:會高估酸、鹼用量;100 mg/g須先換算為重量分率0.1。 記憶口訣 「高者先熔,怕熱會飛最後放」:高熔點先處理,熱不安定與揮發性成分後加。 「研細去砂感,幾何求均勻」:研調改善顆粒感,幾何稀釋改善分散均勻度。 「祕魯蓖麻,樟腦乙醇,鋅硫礦油」。 「水楊熔單軟,PEG用熔合;碘與水楊避鋼刀」。 「檸一酒二碳三四,先扣主藥再分配」:碳三四指碳酸氫鈉3.4份。