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學習重點 Level A 看完整曲線的點對點關係：體外溶離百分比對體內吸收百分比，屬最高層級。 Level B 看平均時間，Level C 看單一參數：MDT 對 MRT 是 B；某時間溶離量對 AUC、Cmax 或 Tmax 是 C。 去捲積法可建立 Level A：由血中濃度－時間資料推算吸收分率，再與溶離曲線比較。 BCS Class II 最容易建立 IVIVC；Class III 受穿透限制，Class IV 則同時受溶解度與穿透性限制。 崩散替代溶離須有條件與驗證：本單元以 Class I 為代表，首要掌握高溶解度及 dose/solubility volume 小於 250 mL。 核心觀念 一、IVIVC 的意義與判讀方法 IVIVC 是體外－體內相關性，以數學關係連結製劑的體外溶離表現與體內吸收或藥動學表現。建立可靠的相關性後，才能利用溶離結果預測體內行為，協助設定品質規格及評估製劑變更。 研究可使用溶離快、中、慢的不同配方，取得各自的溶離與人體藥動資料。判斷層級時，重點是比較的資料類型，不是配方數、直線斜率或相關係數。即使三種配方的 MDT 與 MRT 呈現極佳線性關係，仍屬 Level B。 二、Level A、B、C 的比較 層級比較內容判斷關鍵與限制 Level A各時間點的體外溶離百分比，對應體內吸收百分比；亦可描述為溶離量與吸收量的經時變化關係。完整曲線、點對點、最高層級。經適當模型與驗證，可由溶離資料預測血中濃度－時間曲線。 Level B體外平均溶離時間 MDT，對應體內平均滯留時間 MRT，或體內平均溶離時間。採統計動差分析。雖使用整段資料計算平均時間，仍不提供完整曲線的逐點對應。 Level C單一溶離參數，對應單一藥動參數，例如特定時間溶離量對 AUC，或溶出 50% 所需時間對 Cmax。單一參數關係，只能描述部分體內表現，不能完整預測濃度曲線。 Level B 的重要限制是：不同形狀的濃度曲線，可能具有相同 MRT。因此，平均時間相同不代表吸收速率、尖峰濃度或整條曲線相同，不能單憑 Level B 判定劑型變更前後的體內表現一致。 Level C 的「單一」是指選取單一溶離指標與單一藥動指標建立關係，並非只做一次測量。若使用數個溶離時間點與藥動參數建立多組關係，可稱為多重 Level C；它仍不等同 Level A。 三、Level A 的建立與去捲積法 人體試驗通常直接取得血中濃度－時間曲線，但血中濃度同時受吸收、分布與排除影響，不能直接當作吸收百分比。去捲積法的用途，就是由濃度資料推算藥物進入體內的歷程。 Wagner-Nelson 法：適用於符合一室模式的藥物，利用濃度資料及排除相關參數估算吸收分率。 Loo-Riegelman 法：適用於二室模式，通常需靜脈給藥資料協助估算分布與排除參數。 建立所需資料：具有適當差異的體外溶離曲線、對應的血中濃度－時間資料，以及所採方法需要的藥動參數或參考製劑資料。 取得吸收分率後，再與體外溶離分率建立點對點關係。單獨拿總 AUC 與某時間溶離量比較，屬 Level C；但 AUC 也可能參與去捲積的計算，不能誤認為建立 Level A 的過程完全不會使用 AUC。 四、Level C 與 Tmax 的負相關 在溶離控制吸收、其他條件相近的情況下，固定時間內的溶離百分比越高，通常代表溶離越快，Tmax 越短。因此，以溶離百分比為橫軸、Tmax 為縱軸時，可呈負斜率關係。 Cmax、AUC 或某時間的血中濃度，則不能一概認定必然與溶離百分比呈正相關。例如吸收總量不變時，溶離加快可能改變 Cmax 與 Tmax，卻不明顯改變 AUC。判斷負相關的代表指標，應掌握Tmax。 五、BCS 分類與 IVIVC BCS 依溶解度與腸道穿透性分類。用它判斷溶離與吸收的關係時，核心問題是：溶離是否為吸收的主要限速步驟？本單元的分類推論以口服立即釋放型固體製劑為背景。 類別溶解度／穿透性與 IVIVC 的關係 Class I高／高速放製劑溶離與穿透皆快，胃排空等因素可能主導吸收，故通常不易建立有鑑別力的溶離－吸收關係。 Class II低／高吸收常受溶離限制；若體外條件能反映體內溶離，最容易建立 IVIVC。 Class III高／低主要受穿透限制；溶離快慢未必反映吸收差異，因此單靠溶離試驗預測生體可用率的能力有限。 Class IV低／低溶離與穿透都可能限制吸收，影響因素複雜，通常最難建立可靠相關性。 Class III 與 Class IV 不宜硬排成通用的單一順序。本單元的判讀重點是：問溶離無法反映「穿透限制」時，選 Class III；問溶解與穿透雙重受限、最難建構相關性時，選 Class IV。 BCS 分類推論的代表劑型為立即釋放型錠劑。緩釋與延長釋放製劑須另外考慮釋放機制，但這不代表緩釋製劑不能建立 IVIVC。 六、崩散試驗替代溶離試驗 崩散是製劑破裂成較小粒子；溶離是藥物進入溶液，兩者不能直接畫上等號。只有當崩散後藥物可迅速溶解，且已證明崩散試驗能適當控制品質時，才可考慮替代。 依 ICH Q6A 的相關判斷，應先確認藥物在胃腸道相關酸鹼條件下具有高溶解度。本單元的重要數值為dose/solubility volume < 250 mL，即該劑量完全溶解所需的媒液體積小於 250 mL。 此外，還須確認製劑能快速溶離，並建立崩散與溶離的關係，或證明崩散試驗具有適當鑑別力。Class I 是本單元可採崩散試驗控管的代表類別，但分類本身不是自動替代的充分條件。「15 分鐘溶出大於 75%」不能當作本單元的正確替代標準。 常考陷阱 看到直線就選 A：層級由參數決定；MDT 對 MRT 的斜率即使是 0.1，仍為 B。 把速率常數配對當成 A：兩個單一常數不能取代完整經時曲線。A 的辨識詞是「點對點、溶離分率對吸收分率」。 把 AUC 當成 A 的代表指標：某時間溶離量對總 AUC 是 C；去捲積求吸收分率才是建立 A 的關鍵。 認為溶離相同就必然吸收相同：穿透性、胃排空及製劑因素都可能影響體內表現，須有適當相關性與驗證。 認為 Class II 的溶離與 Tmax 無關：溶離既可能限制吸收，就可能影響達峰時間。 把高溶解度等同高穿透性：兩者是不同分類軸；低溶解、高穿透是 Class II，並非崩散替代溶離的代表類別。 只憑 BCS 分類便准予替代：仍須確認快速溶離及崩散試驗的適用性；首要數值掌握所需溶解體積小於 250 mL。 記憶口訣 「A 全程、B 平均、C 單參數」：A 看曲線，B 看 MDT／MRT，C 看溶離指標對藥動指標。 「溶得快，到峰早」：固定時間溶離百分比增加，Tmax 可縮短。 「二卡溶離、三卡穿透、四兩頭受限」：Class II 最容易連結溶離與吸收。