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學習重點 掌握生物鹼「含氮、多具生理活性、主要見於植物」的共同特徵，並注意「並非全部具有明顯鹼性」的例外；不含氮者（如 cineole）不屬生物鹼。 依氮的存在型態（游離鹼、鹽類、季銨型、N-氧化物）與官能基判斷溶解性，記住 tubocurarine、berberine 等水溶性較高的代表。 記熟常溫呈液態的代表（nicotine、coniine），以及呈紅色的生物鹼鹽類 sanguinarine nitrate。 理解預先脫脂與酸鹼分配的抽提原理，並能套用到古柯糊（coca paste）的製備流程。 區分生物鹼含量測定可用的重量法、滴定法與層析搭配光譜分析，以及原子吸光分析的適用對象。 核心觀念 一、生物鹼的辨識：含氮，但不一定具有明顯鹼性 生物鹼是天然含氮化合物中的重要類群，主要存在於植物界，且常具生理活性。其鹼性通常來自氮上可接受質子的孤電子對；但氮的鍵結方式與電子分布會改變其接受質子的能力。例如氮的孤電子對參與共振（如醯胺型氮）時，便不易接受質子，鹼性很弱甚至近中性。因此「生物鹼均具有鹼性」是錯誤敘述。 Cocaine、quinine、berberine 均屬生物鹼；cineole 為含氧單萜類，不含氮，不屬生物鹼。判讀時應先看結構中是否有氮，不能只因成分來自植物或具藥理作用就認定為生物鹼。 二、物態與色澤：一般規則之外，要記代表例外 多數生物鹼在常溫下為結晶性固體。結構中不含氧或含氧少、分子較小的生物鹼常為液體，nicotine 與 coniine 是常溫液態的代表。Cocaine、hydrastine 與 atropine 在常溫下為固體。 多數生物鹼及其鹽類為無色或白色，但具有較大共軛系統者可能呈色。鹽類顏色須連同成分名稱一起記憶。 生物鹼鹽類色澤 Sanguinarine nitrate紅色，為重要辨識點。 Chelerythrine chloride黃色，勿與 sanguinarine 的紅色混淆。 Papaverine hydrochloride白色結晶性粉末。 Quinine sulfate白色結晶；其螢光性質不可與本體色澤混為一談。 三、離子化與溶解性：先看電荷，再看官能基 一般而言，游離鹼脂溶性較高，易溶於有機溶劑；成鹽後水溶性增加。但這只是判斷起點，實際溶解度仍受分子大小、官能基、晶體結構與鹽型影響。 型態結構或離子化特徵溶解性與抽提判斷 一般游離鹼以不帶電型態為主。較易進入有機相。 一般生物鹼鹽鹼性氮接受質子形成陽離子。較易留在水相。 季銨型生物鹼氮本身帶正電，不隨一般鹼化而轉成中性游離鹼。親水性高，通常留在水相。 Alkaloid N-oxides由三級胺氮氧化形成，具有 N⁺—O⁻ 特徵。極性高，有些可溶於水。 Tubocurarine 含季銨氮，親水性高，與 coniine、morphine、codeine 等三級胺型生物鹼相比，水溶性最好。 在 berberine、coptisine、emetine、hydrastine 的比較中，berberine 的水溶解度較高。Emetine、hydrastine 為三級胺型，游離鹼水溶性低；berberine 與 coptisine 雖同屬季銨型原小檗鹼類，但 coptisine 具兩個亞甲二氧基，水溶性較差，故不能只憑「同為季銨型」就認為兩者溶解度相同。 四、N-氧化物：不是二級生物鹼 生物鹼 N-氧化物（如吡咯里西啶類生物鹼的 N-oxide）可天然存在於植物體內，也可在實驗室以氧化劑製備；部分則是原有三級胺在抽取過程中被氧化形成的人工產物（artifacts）。其屬高極性化合物，有時可溶於水。 N-氧化物是由三級胺衍生而來，不是二級生物鹼。胺的級數取決於氮上連接的碳基團數目；N-氧化只是氮多接了一個氧，兩者不可混為一談。 五、酸鹼抽提：利用型態改變控制分配 一般生物鹼可用「B＋H⁺ ⇌ BH⁺」理解抽提：酸化使其成為鹽（BH⁺）而進入水相；鹼化使其成為游離鹼（B）而可用有機溶劑萃取或自水中析出。常見流程為：生藥鹼化 → 有機溶劑抽提游離鹼 → 以稀酸反萃取成鹽進入水相（除去中性脂溶性雜質）→ 水相再鹼化 → 游離鹼析出或以有機溶劑萃取。 中和至 pH 7 並不能使生物鹼充分游離。多數生物鹼共軛酸的 pKa 高於 7，pH 7 時仍有相當比例呈鹽類溶於水；要讓生物鹼游離，必須加鹼使溶液呈鹼性。 古柯糊（coca paste）的製備 乾燥的古柯碎葉與水及石灰（或碳酸鈉）混合，使 cocaine 成游離鹼。 加入煤油（kerosene）攪拌，游離鹼溶入煤油層。 分出煤油層，以稀酸（如稀硫酸）處理，cocaine 成鹽轉入酸水層。 酸水層加鹼（石灰、氨水或碳酸鈉）鹼化，粗製 cocaine 游離鹼沉澱析出，即為古柯糊。 最後步驟是「鹼化使游離鹼沉澱」，不是中和至 pH 7。 脫脂與乳化 生藥中的油脂在有機溶劑抽提時常造成乳化。最實用的方法是預先除去油脂（例如先以石油醚或正己烷脫脂），從源頭避免乳化。加乙醇、加鹽水只能在乳化發生後協助破乳；無水硫酸鈉用於乾燥有機層，都不能取代預先脫脂。 六、含量測定：分離方法要配對適當的測定原理 方法配組適用判斷 抽提分離－重量法可用；抽得總生物鹼後去除溶劑稱重。 抽提分離－滴定法可用；利用生物鹼的鹼性進行酸鹼滴定（含非水滴定）。 層析分離－光譜分析可用；如 HPLC 搭配 UV 偵測。 層析分離－原子吸光分析不適用；原子吸光用於測定金屬等元素，無法定量有機生物鹼分子。 常考陷阱 「生物鹼均具有鹼性」：錯在「均」；含氮、主存於植物、常具生理活性才是正確敘述。 「植物中的含香氣或活性成分都是生物鹼」：cineole 為含氧單萜，不含氮，不是生物鹼。 「生物鹼常溫下都是固體」：nicotine、coniine 為液態；cocaine、hydrastine、atropine 為固體。 「生物鹼鹽類都是白色」：sanguinarine nitrate 為紅色；chelerythrine chloride 為黃色。 水溶性比較：先找季銨型（tubocurarine、berberine），再比較官能基；三級胺型游離鹼水溶性低。 「N-氧化物為二級生物鹼」：錯誤；它由三級胺氧化而來，可天然存在、可人工製備、也可能是抽取的人工產物，且極性高。 「古柯糊最後中和至 pH 7」：錯誤；最後須鹼化使 cocaine 游離鹼沉澱。加水與石灰、加煤油攪拌、經酸液處理均為正確步驟。 「加鹽水、加乙醇、加無水硫酸鈉最能解決乳化」：最實用的是預先除去油脂。 「層析分離－原子吸光分析可測生物鹼含量」：原子吸光只測元素，不適用。 記憶口訣 「酸成鹽，水相留；鹼游離，有機收。」適用於一般三級胺型生物鹼；季銨型始終帶電、偏水溶。 「菸、毒芹常溫液；血根硝酸鹽見紅。」分別對應 nicotine、coniine 與 sanguinarine nitrate。 「古柯糊：灰水游離、煤油帶走、酸液接手、加鹼沉澱。」 「先脫脂、防乳化；重量滴定能定量，層析光譜可搭檔，原子吸光不搭腔。」