學習重點 辨認箭毒的植物基原:Strychnos toxifera、Strychnos castelnaei、Strychnos crevauxii,並與馬錢子 Strychnos nux-vomica 區別。 Strychnos toxifera 製備箭毒時取用皮部與莖部,不要選果實、種子或地下部。 掌握 tubocurarine 的植物來源(Chondodendron tomentosum)、雙苄基異喹啉結構,以及一個四級銨氮、一個三級胺氮的特徵。 理解 tubocurarine 的競爭性神經肌肉阻斷作用,以及用兔子垂頭試驗測定效價的原理。 記住quinine 與 tubocurarine chloride都屬於「影響鈣離子在肌纖維內分布而具骨骼肌鬆弛作用」的藥物;strychnine、hydrastine 不屬於這一類。 核心觀念 一、箭毒是植物萃取製劑,不是單一生物鹼名稱 箭毒(curare)是南美原住民用植物萃取物製成的箭毒製劑,具有神經肌肉阻斷作用,植物來源不只一種。作答時要分清箭毒製劑的基原與個別箭毒生物鹼的來源,curare 與 tubocurarine 不是同一個名稱。 植物本單元辨識重點 Strychnos toxifera箭毒基原之一,取用皮部與莖部。 Strychnos castelnaei箭毒基原之一。 Strychnos crevauxii箭毒基原之一。 Strychnos nux-vomica不是箭毒基原。它是馬錢子的基原,藥用部位為種子,主成分為 strychnine。 Chondodendron tomentosum防己科植物,是 tubocurarine 的植物來源。 Strychnos 屬中既有箭毒植物,也有馬錢子,所以同屬不代表藥用部位、成分或作用相同。看到 nux-vomica,應聯想到馬錢子、種子與 strychnine,不要歸入箭毒。 二、Strychnos toxifera 的取用部位 箭毒是從 Strychnos toxifera 的皮部與莖部萃取製得。判斷時要看整組部位:選項中即使有「莖部」,若搭配的是葉部,仍然不對。 不要把箭毒的毒性與種子連結,也不要套用馬錢子的藥用部位。toxifera 記皮、莖;nux-vomica 記種子,兩者就能清楚區分。 三、Tubocurarine 的來源與含氮結構 Tubocurarine 可由 Chondodendron tomentosum 抽提,屬於雙苄基異喹啉類生物鹼(bisbenzylisoquinoline alkaloid)。所以稱它為 isoquinoline alkaloid 是正確的廣義分類,稱為雙苄基異喹啉類則更具體。 結構中有兩個氮,但性質不同:一個是四級銨氮,另一個是三級胺氮。不能從「有兩個氮」推論成「有兩個四級銨氮」,也不能因為藥名寫成 tubocurarine chloride,就認為三級胺已變成四級銨。 三級胺可以接受質子形成銨鹽,但質子化不等於四級化。四級銨氮與四個碳取代基相連,帶固定正電荷;三級胺氮則會隨環境酸鹼度改變質子化狀態。判斷氮的級數要看共價結構,不能只看鹽型或是否帶電。Tubocurarine chloride 為鹽類,可溶於水;但「兩個四級氮」這一點是錯的,所以整句仍錯。 四、Tubocurarine 的神經肌肉阻斷作用 Tubocurarine 是非去極化型、競爭性神經肌肉阻斷劑。它作用在骨骼肌的神經肌肉接合處,與乙醯膽鹼競爭肌肉型菸鹼性受體(Nm receptor),使神經衝動無法有效引起肌纖維興奮,因此產生骨骼肌鬆弛。臨床上可作為手術麻醉時的輔助肌肉鬆弛劑。 神經肌肉阻斷不等於麻醉、鎮痛或意識消失。作答時,要把「骨骼肌鬆弛」與「中樞神經抑制」分開看。 五、兔子垂頭試驗與生物效價 兔子垂頭試驗(rabbit head-drop test)用於測定 tubocurarine chloride 等神經肌肉阻斷劑的骨骼肌鬆弛效價。做法是將藥物注入兔子體內,頸部肌肉失去維持頭部姿勢的力量後,兔子會出現垂頭現象,以此作為可觀察的反應終點。 生物檢定是在規定條件下,以動物的功能反應評估效價,並與標準品比較,不是單純測定化學含量。在相同終點與試驗條件下,引起反應所需的劑量越少,效價越高。 看到 head-drop,就要聯想到 tubocurarine chloride、神經肌肉阻斷、骨骼肌鬆弛。下列生物鹼沒有這種作用,不用此法檢定: 成分來源與類別主要作用 Reserpine印度蛇木(Rauvolfia serpentina),吲哚類生物鹼降血壓、鎮靜 Hydrastine北美黃連(Hydrastis canadensis),異喹啉類生物鹼收斂、止血 Sanguinarine血根(Sanguinaria canadensis),苯并菲啶類(異喹啉衍生)生物鹼抗菌,用於抑制牙菌斑 Tubocurarine chlorideChondodendron tomentosum,雙苄基異喹啉類生物鹼骨骼肌鬆弛,用兔子垂頭試驗測效價 六、影響肌纖維內鈣離子分布的骨骼肌鬆弛藥物 骨骼肌收縮需要肌纖維內鈣離子的動員。Quinine(金雞納樹皮的喹啉類生物鹼)除了抗瘧作用,還會影響鈣離子在肌纖維內的分布,延長骨骼肌的不反應期,並降低運動終板的興奮性,因此具有骨骼肌鬆弛作用,曾用於緩解夜間腿部痙攣。 Tubocurarine chloride 同樣被歸為具有這種骨骼肌鬆弛作用的藥物。神經肌肉傳遞被阻斷後,肌纖維的興奮與鈣離子動員都隨之受到影響。所以題目問「影響鈣離子在肌纖維內分布、具骨骼肌鬆弛作用」時,quinine 與 tubocurarine chloride 都要選。 其他選項的排除方法: Strychnine:阻斷脊髓的抑制性甘胺酸受體,使反射興奮性升高,造成痙攣,是中樞興奮劑,與肌肉鬆弛作用相反。 Hydrastine:收斂、止血用途,沒有骨骼肌鬆弛作用。 補充:若題目問「直接抑制肌漿網釋放鈣離子」的代表性骨骼肌鬆弛藥,答案是 dantrolene。Tubocurarine 的主要作用位置仍是運動終板的 Nm 受體。 常考陷阱 「Strychnos 屬植物都是箭毒基原」:錯在用屬名概括所有物種。S. nux-vomica 是馬錢子,不是箭毒基原。 「S. toxifera 取種子或果實」:這是把馬錢子的部位套用到箭毒上,正確是皮部與莖部。 「有莖部的組合都對」:要同時確認另一個部位,莖部加葉部、根莖部加根部都不對。 「Tubocurarine 不是異喹啉生物鹼」:雙苄基異喹啉屬於異喹啉類,廣義分類與細分類並不衝突。 「分子內有 2 個四級 N 原子,可溶於水」:錯在氮的級數,不能因為後半句「可溶於水」看似合理就接受整句。正確是一個四級銨氮與一個三級胺氮。 「Reserpine、hydrastine、sanguinarine 可用垂頭試驗」:這些生物鹼沒有骨骼肌鬆弛作用。檢定法要配合藥理作用,不能只看是不是生物鹼。 「Strychnine 作用在肌肉,所以是肌肉鬆弛劑」:strychnine 會造成痙攣,作用與鬆弛相反。 「Quinine 只能抗瘧」:quinine 也會影響肌纖維內的鈣離子分布而使骨骼肌鬆弛,是鈣離子分布題的正確答案之一。這類題目可能有兩個答案(quinine 與 tubocurarine chloride),不要只選一個。 「Tubocurarine 與 dantrolene 機轉相同」:tubocurarine 主要在運動終板競爭 Nm 受體,dantrolene 才是直接抑制肌漿網釋放鈣離子。 記憶口訣 「箭毒皮莖,馬錢種子;筒箭異喹啉,一四一三級;兔子垂頭,測肌鬆效力。」 「一四一三級」指 tubocurarine 有一個四級銨氮、一個三級胺氮。 「奎寧箭毒,分布鈣離子;士的寧抽筋,不是鬆弛劑。」:quinine 與 tubocurarine chloride 都影響肌纖維內的鈣分布而使肌肉鬆弛;strychnine 則引起痙攣。