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學習重點 依序列變化判斷突變：無意義變異產生提前終止密碼子；錯義變異改變胺基酸種類；同義變異不改變胺基酸種類。 辨識染色體轉位：BCR-ABL1 的 t(9;22)(q34;q11.2) 表示第 9 與第 22 號染色體發生轉位，形成融合基因。 熟記鐮刀型貧血症：成熟血紅素 β 鏈第 6 個胺基酸由麩胺酸變為纈胺酸，屬於錯義變異。 掌握亨丁頓氏舞蹈症：HTT 基因的 CAG 重複擴增，使 huntingtin 蛋白質的多麩胺醯胺片段過長。 區分基因異常與病原體感染：亨丁頓氏舞蹈症、威爾森氏症與遺傳性乳癌涉及基因異常；傷寒由傷寒沙門氏菌感染引起。 核心觀念 一、核苷酸替換：無意義、錯義與同義變異 編碼區的核苷酸發生替換後，可依密碼子的變化及其對胺基酸序列的影響分類。無意義變異（nonsense variant）是原本編碼胺基酸的密碼子變成終止密碼子，使轉譯提前結束。其結果可能是產生截短蛋白質，也可能因異常 mRNA 被降解而使蛋白質產量降低。 類型判斷關鍵典型結果 無意義變異胺基酸密碼子變成終止密碼子轉譯提前停止 錯義變異變成編碼另一種胺基酸的密碼子胺基酸種類改變 同義變異密碼子改變，但仍編碼相同胺基酸該位置的胺基酸種類不變 大片段缺失或重複一段 DNA 遺失或增加可能改變基因結構或基因劑量 mRNA 的終止密碼子包括 UAA、UAG、UGA，不編碼胺基酸。判斷無意義變異時，應抓住「替換後變成停止碼」，不能只看是否發生核苷酸替換。 同義變異僅表示胺基酸種類不變，不能進一步推論一定沒有生物效應；某些同義變異仍可能影響 RNA 剪接或表現量。 二、染色體轉位與 BCR-ABL1 染色體轉位（translocation）是染色體片段移接至另一條染色體；兩條非同源染色體交換片段時，稱為相互轉位。這屬於染色體結構變異，與單一核苷酸替換的層級不同。 t(9;22)(q34;q11.2) 中，t 代表轉位，9 與 22 是涉及的染色體編號，q 表示染色體長臂，後面的數字表示斷點所在區帶。此轉位使第 22 號染色體的 BCR 與第 9 號染色體的 ABL1 形成BCR-ABL1 融合基因。 帶有此融合基因的衍生第 22 號染色體稱為費城染色體，典型見於慢性骨髓性白血病。融合蛋白具有持續活化的酪胺酸激酶活性，可促進異常細胞增生。 基因放大（amplification）強調基因拷貝數增加；插入或缺失強調序列增加或遺失。辨識 BCR-ABL1 所列的染色體記號時，核心是轉位及基因融合。 三、鐮刀型貧血症：麩胺酸變為纈胺酸 鐮刀型貧血症與 HBB 基因的單一鹼基替換有關。依傳統成熟 β 珠蛋白鏈編號，第 6 個胺基酸由麩胺酸（glutamic acid，Glu）變成纈胺酸（valine，Val），常寫作 Glu6Val。 DNA 編碼股的對應三核苷酸由 GAG 變成 GTG；轉錄後，mRNA 密碼子則由 GAG 變成 GUG。GAG 編碼麩胺酸，GUG 編碼纈胺酸，因此是錯義變異，沒有形成提前終止密碼子。 麩胺酸帶負電且具親水性，纈胺酸則為非極性、疏水性胺基酸。替換後形成的 HbS 在去氧狀態下容易聚合，使紅血球變形為鐮刀狀，造成溶血及血管阻塞。重點是一個胺基酸替換即可明顯改變蛋白質性質。 四、亨丁頓氏舞蹈症：CAG 與多麩胺醯胺 亨丁頓氏舞蹈症是常染色體顯性遺傳疾病，致病機制為 HTT 基因編碼區的CAG 三核苷酸重複擴增。CAG 編碼麩胺醯胺（glutamine，Gln），所以重複過多會使 huntingtin 蛋白質具有過長的多麩胺醯胺（polyglutamine）片段，造成神經毒性與神經元功能障礙。 必須分清楚：麩胺酸是 glutamic acid，麩胺醯胺是 glutamine。鐮刀型貧血症涉及麩胺酸被取代；亨丁頓氏舞蹈症涉及麩胺醯胺重複過多，兩者不能混用。 此病可出現遺傳早現現象（anticipation），即後代發病年齡可能較早，病情也可能較嚴重，與重複序列在世代傳遞時進一步擴增有關。一般而言，CAG 重複越多，發病年齡傾向越早。 五、基因突變、遺傳與感染的區別 基因突變不一定由父母遺傳。生殖細胞系變異可傳給下一代；體細胞變異則可在個體一生中累積，參與癌症形成。因此，「涉及基因突變」與「具有家族遺傳性」不是完全相同的概念。 疾病主要機制分類重點 亨丁頓氏舞蹈症HTT 基因 CAG 重複擴增常染色體顯性遺傳疾病 威爾森氏症ATP7B 基因異常，造成銅運送與膽汁排銅障礙常染色體隱性遺傳疾病 乳癌癌細胞累積基因異常；部分患者帶有 BRCA1、BRCA2 等遺傳致病變異涉及基因變異，部分具有遺傳易感性 傷寒傷寒沙門氏菌感染感染性疾病 威爾森氏症會使銅異常累積，可影響肝臟、腦部及眼睛。遺傳性乳癌則常涉及 DNA 修復相關基因異常；遺傳的是罹癌易感性，並非一定會罹癌，也不能將所有乳癌都視為遺傳病。 傷寒（typhoid fever）主要經受污染的食物或飲水傳播，直接病因是傷寒沙門氏菌感染。與上述基因異常相關疾病比較時，應將其歸入感染性疾病。 常考陷阱 「核苷酸替換後，胺基酸改成另一種」：這是錯義變異；只有改成終止密碼子，才是無意義變異。 「核苷酸替換後，胺基酸不變」：這是同義變異；DNA 序列仍已發生改變。 「大片段 DNA 缺失或重複就是無意義變異」：錯。無意義描述的是密碼子變成停止碼，不能與片段數量變化混淆。 「BCR-ABL1 是點突變或基因放大」：看到 t(9;22)，應判斷為染色體轉位。 「鐮刀型貧血症是麩胺酸變為天門冬胺酸、離胺酸或精胺酸」：皆不正確；應記為 β 鏈第 6 位麩胺酸變成纈胺酸。 「亨丁頓氏舞蹈症是多麩胺酸或其他胺基酸重複」：CAG 對應麩胺醯胺，蛋白質異常為多麩胺醯胺片段過長。 「乳癌並非全由遺傳造成，所以與基因突變無關」：錯。癌症可涉及後天體細胞突變；疾病比較時，傷寒才是由病原體感染引起者。 記憶口訣 「無義停、錯義換、同義胺基酸不變；t 是轉位，拷貝增加是放大。」 「鐮刀六位麩換纈；亨丁頓 CAG，重複麩胺醯胺；威爾森積銅，傷寒看感染。」