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學習重點 類固醇激素的共同起始原料是膽固醇，主要合成部位包括腎上腺皮質、性腺與胎盤；腎上腺髓質主要合成兒茶酚胺。 胎盤缺乏 17α-hydroxylase 活性，須利用胎盤外供應的 DHEA-S 製造雌激素，但胎盤具有芳香化酶。 芳香化酶 CYP19A1將睪固酮轉為雌二醇，將雄烯二酮轉為雌酮；5α-reductase 則將睪固酮轉為雙氫睪固酮。 類固醇激素與甲狀腺素在血中多與蛋白質結合；ACTH 是胜肽激素，在 ACTH、T4、皮質醇與睪固酮之中，游離態比例最高。 雌激素受體屬於核受體，具有結合 DNA 的能力，其典型作用是調控基因轉錄。 核心觀念 一、合成原料與主要組織 睪固酮、雌二醇、黃體素、皮質醇與醛固酮都屬於類固醇激素，具有共同的合成起點：膽固醇。膽固醇在粒線體內經膽固醇側鏈切割酵素 CYP11A1 轉成孕烯醇酮，再經後續酵素反應形成不同激素。合成過程涉及粒線體與平滑內質網，不能說所有步驟都在單一胞器完成。 共同起始原料與中間產物必須分清楚。黃體素可參與部分性激素合成路徑，但睪固酮與雌二醇的共同最初原料仍是膽固醇；皮質醇與兒茶酚胺也不是兩者的共同起點。 組織主要產物判斷重點 腎上腺皮質皮質醇、醛固酮、腎上腺雄激素可合成類固醇激素 卵巢雌激素、黃體素屬於類固醇合成組織 睪丸睪固酮主要由萊迪氏細胞合成 胎盤黃體素、雌激素雌激素合成需利用外來前驅物 腎上腺髓質腎上腺素、正腎上腺素由酪胺酸衍生的兒茶酚胺，非類固醇激素 胎盤雖然缺少部分酵素，仍能製造類固醇激素。不能獨立完成所有合成步驟，不等於不能生成類固醇激素。 二、胎盤為何需要外來 DHEA-S？ DHEA-S 是硫酸去氫異雄固酮，屬於製造雌激素可利用的雄激素前驅物。胎盤缺乏足夠的 CYP17A1 活性，無法自行完成由孕烯醇酮等前驅物生成 DHEA 的途徑，因此需要胎盤外供應 DHEA-S，重要來源為胎兒腎上腺，母體亦可提供。 CYP17A1 同時具有 17α-hydroxylase 與 17,20-lyase活性；後者也稱 17,20-desmolase。兩者分別參與羥化與側鏈切割，不能視為同一個反應。就本單元的胎盤酵素缺乏辨識，應掌握缺乏 17α-hydroxylase，並理解其背後是 CYP17A1 路徑不足。 胎盤取得 DHEA-S 後，可依下列路徑製造雌二醇： 由類固醇硫酸酯酶去除硫酸基，形成 DHEA。 經 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 等反應形成雄烯二酮。 雄烯二酮經芳香化酶形成雌酮。 雌酮經 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 轉成雌二醇。 因此，胎盤有芳香化能力，缺的是自行供應雄激素前驅物的能力；不能把需要外來 DHEA-S 誤解為缺乏芳香化酶。 三、芳香化酶與易混淆酵素 芳香化酶又稱 aromatase，編碼基因為 CYP19A1，教材亦常簡稱 CYP19。它使雄激素的 A 環芳香化，形成雌激素。肝臟與脂肪組織等周邊組織可藉此將部分睪固酮轉為雌二醇。 酵素代表反應或功能辨識關鍵 芳香化酶睪固酮 → 雌二醇；雄烯二酮 → 雌酮雄激素轉成雌激素 5α-reductase睪固酮 → 雙氫睪固酮（DHT）形成作用較強的雄激素，不形成雌二醇 17α-hydroxylase使類固醇前驅物進行 17α-羥化參與皮質醇及雄激素前驅物合成途徑 17β-hydroxysteroid dehydrogenase參與雌酮與雌二醇、雄烯二酮與睪固酮之間的轉換不負責 A 環芳香化；反應方向與酵素型別有關 四、血中運輸與游離態比例 類固醇激素具有脂溶性，在血液中多與運輸蛋白結合。結合態可作為循環中的儲備，游離態則可與結合態維持動態平衡。評估游離比例時，應先辨認激素的化學性質及蛋白結合情形。 皮質醇：主要與皮質醇結合球蛋白 CBG 結合，也可與白蛋白結合。 睪固酮、雌二醇：主要與性荷爾蒙結合球蛋白 SHBG 及白蛋白結合。 甲狀腺素 T4：雖非類固醇激素，仍高度與運輸蛋白結合，主要結合蛋白為 TBG，游離比例很低。 ACTH：是水溶性胜肽激素，主要以游離形式循環；在上述比較中，游離態比例最高。 ACTH 由腦下垂體前葉分泌，能刺激腎上腺皮質，但刺激類固醇合成的激素，本身不一定是類固醇。此外，游離比例高不代表作用一定較強，也不能用游離比例直接比較不同激素的生理效力。 五、雌激素受體與 DNA 結合 雌激素受體的典型作用屬於細胞內核受體路徑。雌二醇進入細胞後，與主要位於細胞核內的雌激素受體結合，使受體活化，進而調控目標基因轉錄。 雌二醇進入細胞 → 結合雌激素受體 → 受體活化及二聚化 → 結合 DNA 上的雌激素反應元件 → 調控轉錄與蛋白質合成。 具有 DNA 結合能力的是受體蛋白；不能說成雌二醇本身直接結合 DNA。核受體具有 DNA 結合區域，可辨識特定反應元件，並透過共調節因子影響基因表現。 激素或訊息分子典型受體受體是否直接結合 DNA 雌激素核受體具有此能力 升糖素G 蛋白偶聯膜受體否，經細胞內訊息傳遞作用 血清素多數為 G 蛋白偶聯受體；5-HT3 為配體門控離子通道否 IGF-1受體酪胺酸激酶否，經下游訊息路徑作用 膜受體的下游訊息也可能間接改變基因表現，但這不等於膜受體本身具有 DNA 結合能力。雌激素亦有快速的非基因體作用；辨認典型核受體路徑時，仍以直接調控轉錄為核心。 常考陷阱 「腎上腺髓質合成類固醇」：皮質合成類固醇；髓質主要合成兒茶酚胺。 「黃體素是性激素共同的最初原料」：共同起點為膽固醇，黃體素只是部分路徑的中間產物。 「胎盤需要外來 DHEA-S，是因缺乏芳香化酶」：胎盤具有芳香化酶，應辨認 17α-hydroxylase 缺乏。 「睪固酮經 5α-reductase 形成雌二醇」：形成雌二醇靠芳香化酶；5α-reductase 的產物是 DHT。 「ACTH 是腎上腺皮質激素」：ACTH 是刺激皮質的胜肽激素，其游離態比例高於比較中的 T4、皮質醇與睪固酮。 「雌激素核受體以 IP3 或 cAMP 為典型傳訊機制」：典型作用為受體結合 DNA、調控轉錄；cAMP 是第二訊使，不是基因表現的同義詞。 「所有血清素受體都是 G 蛋白偶聯受體」：須記得 5-HT3 為離子通道型受體，但兩類都不是直接結合 DNA 的核受體。 記憶口訣 膽固醇起步，皮質、性腺、胎盤製造。 胎盤缺 17α，外來前驅物接芳香化。 芳香化成雌，五α還原成 DHT。 核受體接 DNA，改變轉錄與表現。