第10回 分布、代謝與排泄

Pharmaseed大豆芽

建立於 2026年11月01日

（本講義取自《生物藥劑豆》講義草稿；［圖］處為原書圖示，待補） 第 10 回 分布、代謝與排泄 計算篇 ▍1. 擬似分布體積 Vd 與蛋白結合 Vd = DB/Cp = D0/Cp0 = CL/k　　Vapp = Vp + Vt · fu/fut　　DL = Ctarget × Vd Vapp：擬似分佈體積（Apparent volume of distribution）、Vp：血漿容積、Vt：組織容積；fu：血漿中游離藥物分率、fut：組織中游離藥物分率 血漿結合強（fu↓）→ Vd 小（藥被血漿蛋白抓住、留在血管內）；組織結合強（fut↓）→ Vd 大（藥被組織吸走，血中濃度變低）； t1/2 = 0.693Vd/CL：半衰期長，可能是 Vd 大（藥躲在組織裡，要慢慢回到血中才被清掉），也可能是 CL 小（本身清得慢）。 ［圖］左：兩邊游離濃度相等（穩定時 fuCp = futCt）；右：Vapp 對 fu 為直線，截距 Vp、斜率 Vt/fut ▍2. 結合常數 Ka 與結合位數 n（少考） Ka = [DP] ÷ ([Df][Pf])　　r = [DP]/[Pt] = nKa[D] ÷ (1 + Ka[D])　　Pf = nPt − [DP] 作圖法 方程式 y 軸 x 軸 斜率 截距 Klotz 1/r = (1/nKa) · (1/[D]) + 1/n 1/r 1/[D] 1/(nKa) y 截距 1/n Scatchard r/[D] = nKa − Kar r/[D] r −Ka y 截距 nKa；x 截距 n 平衡透析 A 槽放蛋白 1.0 mM（每個蛋白有 n＝2 個結合位）＋藥，B 槽只放緩衝液，中間隔著只讓藥通過的半透膜。平衡後 A 槽總藥 0.6 mM、B 槽 0.2 mM；B 槽沒有蛋白，所以 0.2 mM 就是游離藥濃度（平衡時兩槽游離藥相等）： [Df] = CB = 0.2 mM；[DP] = CA − [Df] = 0.6 − 0.2 = 0.4 mM；[Pf] = nPt − [DP] = 2 × 1.0 − 0.4 = 1.6 mM Ka = [DP] ÷ ([Df][Pf]) = 0.4 ÷ (0.2 × 1.6) = 1.25 mM−1 即時演練 10-1. 藥物－蛋白結合為非線性過程，若蛋白濃度已知，下列何種作圖法可求得結合常數與結合部位數？(A) Michaelis-Menten plot　(B) Freundlich plot　(C) Langmuir plot　(D) Scatchard plot 10-2. Warfarin 在體內的分布體積較小，最主要是受下列何種因素影響？(A) 高血漿蛋白質結合率　(B) 低血漿蛋白質結合率　(C) 水溶性佳　(D) 分子量小且易離開血管 答：10-1 (D)　10-2 (A) ▍3. 肝清除率、萃取率與首渡 F = Fa × Fg × Fh　　Fh = 1 − ER CL = CLR + CLH　　CLH = (1 − fe) · CL　　ER = (CA − CV)/CA = CLH/Q F：生體可用率、Fa：藥物穿透腸壁分率、Fg：腸道代謝分率、Fh：肝臟不受代謝分率、ER：肝臟萃取率、CL：總清除率、CLR：腎清除率、CLH：肝清除率、fe：經由腎臟以原型排泄的分率、CA：動脈藥物濃度（進入肝臟）、CV：靜脈藥物濃度（離開肝臟）、Q：肝血流量 肝血流 Q ≈ 1.5 L/min ＝ 90 L/h；肝臟清掉的量不可能超過流進來的血，所以 CLH ≤ Q。若給的是口服數據，要先乘上 F 才是真正的清除率：CL = F · D/AUC。 例：CL＝50 L/h、fe＝0.2（腎排 20%），求肝萃取率與口服最大生體可用率：CLH = (1 − fe) × CL = 0.8 × 50 = 40 L/h；ER = CLH/Q = 40/90 ≈ 0.44；Fmax = Fh = 1 − ER ≈ 0.56若吸收也不完全，再乘上吸收分率，例如 Fa＝0.6、Fh＝0.6：F = Fa × Fh = 0.6 × 0.6 = 0.36 ［圖］左：ER 是流過肝臟被抓掉的比例；右：總 CL 拆成腎與肝，再除以肝血流得 ER 即時演練 10-3. 藥品 A 符合線性藥動：尿液排除率 10%、血漿蛋白結合率 50%、清除率 3 L/hr、擬似分布體積 25 L、肝血流 90 L/hr。下列預測何者正確？①CLR＝0.3 L/hr　②CLH＝2.7 L/hr　③肝抽提率 ERH＝30%　④最大口服生體可用率為 70%(A) 僅①②　(B) 僅①③　(C) 僅②④　(D) ①②④ 10-4. 某藥在胃腸道吸收後有 60% 可進入肝門靜脈；血中蛋白結合率 0.2，肝血流 1.5 L/min 時肝抽提率為 0.4。此藥的生體可用率為何？(A) 0.24　(B) 0.288　(C) 0.36　(D) 0.6 答：10-3 (A)　10-4 (C) ▍4. Well-stirred model ★★ CLint = Vmax/Km　　ER = fuCLint ÷ (Q + fuCLint)　　CLH = Q · fuCLint ÷ (Q + fuCLint) CLint：固有清除率、ER：肝臟萃取率、fu：血漿中游離藥物分率、Q：肝血流量、CLH：肝清除率 比酵素本身的「清藥能力」用 CLint = Vmax/Km：數值越大，肝臟代謝的能力越強（與血流、蛋白結合無關） ★★判斷高低萃取：算 fuCLint 與 Q 比大小：遠大於 Q 為高萃取（ER 接近 1），遠小於 Q 為低萃取例 Q＝1.5 L/min：藥 A 的 CLint＝20、蛋白結合 50%（fu＝0.5）→ fuCLint = 0.5 × 20 = 10 ≫ 1.5，屬高萃取，CLH 幾乎等於血流，所以血流下降時清除率變化最大；藥 D 的 CLint＝0.1、結合 95%（fu＝0.05）→ fuCLint = 0.05 × 0.1 = 0.005 ≪ 1.5，屬低萃取。 ［圖］左下沿著 y = x（低萃取）；右上貼著 Q 的天花板（高萃取） 比較 低萃取（限制性排除） 高萃取（非限制性排除） 條件／近似 ER ＜ 0.3；★★CLH ≈ fu · CLint ER ＞ 0.7；★★CLH ≈ Q 定義 只代謝游離藥，速率與游離濃度成正比 肝臟清太快，連與蛋白結合的藥也被清掉 肝血流改變 ★幾乎不影響 ★CLH 隨血流改變 酵素改變 CLint 加倍 → CLH 約加倍； ★CLH 幾乎不變（靜脈） 蛋白結合改變 ★fu 加倍 → CLH 約加倍；低萃取＋高結合（warfarin、phenytoin）最敏感 ★幾乎不受影響 結合改變後濃度 （設 fu 加倍）濃度減半、游離濃度不變 總濃度不變、游離加倍 口服 F 高 低（首渡大）；AUCpo = FaD/(fuCLint)，所以口服時酵素誘導／抑制的影響大 代表藥 warfarin、phenytoin、diazepam、theophylline ★propranolol、lidocaine、morphine、verapamil 標記物 antipyrine 反映 CLint ICG 清除下降 ＝ 肝血流下降 即時演練 10-5. 某藥在人、公鼠、母鼠肝微粒體的 Vmax（pmol/min/mg protein）分別為 75、25、50，KM（mM）分別為 10、75、60。有關內生性清除率的敘述何者正確？(A) 母鼠最大、人最小　(B) 人最大、母鼠最小　(C) 人最大、公鼠最小　(D) 公鼠最大、人最小 10-6. 某藥完全由肝臟排除，血中清除率 1.1 L/hr；當血中蛋白結合率由 60% 減少至 20% 時，下列何者正確？(A) 清除率大約不變　(B) 清除率增加約成為原來的兩倍　(C) 清除率減少約成為原來的一半　(D) 肝臟固有清除率成為原來的 3 倍 答：10-5 (C)　10-6 (B) ▍5. 腎清除率 ★★ CLR = fe · CL = Du,∞/AUC0→∞ = (dDu/dt)/Cp　　ratio = CLR ÷ (fu · GFR) 腎清除率就是清除率（CL）× 腎臟分率（fe），把原本算 CL 的公式（CL=D/AUC）的 D 換成尿液中的。Ratio 用來計算清除比率，如果＝1 代表只有過濾，沒有其他；＞1 代表還有淨分泌、＜1 代表有再吸收。fu 指的是游離藥物比例，要游離的藥物才會被腎絲球過濾出來。 標記物 特性 用途 inulin 自由過濾、不結合、不分泌不再吸收 → CL = GFR 標準 GFR 標記 creatinine ★少量分泌，CLcr 略高於 inulin 臨床估 GFR PAH Para-aminohippuric acid ★過濾＋分泌幾乎一次清光 代表有效腎血漿流量 ERPF ★作圖：dDu/dt 對中點 Cp、或 Du 對 AUC0−t，斜率都是 CLR；線性（如 inulin 只過濾）時為過原點直線，若達到分泌飽和（如 metformin）則趨平。 藥物只經過濾、不與蛋白結合、也沒有分泌與再吸收（像 inulin）：CLR = GFR 不與蛋白結合的藥，可直接用 CLR/CLinulin 判斷：＞1 有分泌、＜1 有再吸收。「單靠過濾能清多少」用 fu × GFR 算（只有游離藥能被過濾）。 ［圖］左、中：兩種作圖的斜率都是 CLR；右：主動分泌會飽和 例：CLR＝250 mL/min，比單靠過濾最多能清的 GFR 125 mL/min 還大，多出來的只能靠分泌 → 一定有主動分泌； 即時演練 10-7. 某藥靜脈注射 50 mg 後，AUC0−3h 為 12.5 mg·hr/L、AUC∞ 為 25 mg·hr/L，尿液中原型藥總量為 12.5 mg。此藥的腎臟清除率（L/hr）為多少？(A) 0.5　(B) 1　(C) 2　(D) 4 10-8. 一藥僅由腎小球過濾排除（125 mL/min）、無再吸收，分布體積 20 L，半衰期約多少 hr？(A) 0.92　(B) 1.04　(C) 1.85　(D) 2.60 答：10-7 (A)　10-8 (C) ▍6. 尿液 pH 與膽汁清除率（少考） (U/P)acid = (1 + 10pHU−pKa) ÷ (1 + 10pHP−pKa)　　(U/P)base = (1 + 10pKa−pHU) ÷ (1 + 10pKa−pHP)　　CLbile = Qbile × Cbile ÷ Cp 只有非解離型能再吸收：鹼化尿液（NaHCO3）排弱酸（salicylate）；酸化（NH4Cl、維生素 C）排弱鹼（amphetamine）——「鹼排酸、酸排鹼」。 ▍解題思路 1. 單位先統一：肝血流 Q = 1.5 L/min = 90 L/h；GFR = 125 mL/min = 7.5 L/h 2. 拆 CL：先求總清除率 CL = kV 或 CL = D/AUC（口服要乘 F），再拆成 CLR = fe · CL、CLH = (1 − fe) · CL。 3. 肝：ER = CLH/Q，口服最大 Fmax = 1 − ER，吸收不完全再乘 Fa；題目若給 CLint 與結合率，就算 fuCLint 和 Q 比大小，判斷高／低萃取。 4. 什麼改變影響最大：高萃取藥看血流；低萃取藥看酵素與蛋白結合（高結合的最敏感）；濃度變化用 Css = R/CL、Cu = fuCss 推。 5. 腎：把 CLR 與 fu · GFR 比大小，較大 → 有分泌、較小 → 有再吸收；作圖時斜率＝CLR。 觀念篇 ▍分布與蛋白結合 觀念 重點 分布速率 分布速率常數 Kd = Q/(V · R)：血流灌注 Q 越多越快；組織體積 V 越大、蓄積能力 R（Ct/Cp）越高越慢；組織代謝速率影響最小 灌注順序 腎上腺 ＞ 腎 ＞ 甲狀腺 ＞ 肝 ＞ 心 ＞ 腦 ≫ 肌肉、皮膚 ＞ 脂肪（血流低又能裝 → 最慢平衡） 組織蓄積 catecholamine–腎上腺、iodide–甲狀腺、DDT–脂肪、dicumarol–留在血漿蛋白；digoxin–心肌、tetracycline–骨牙 PEG 微脂粒 PEG 修飾的「隱形（stealth）」微脂粒：不易被單核吞噬系統（MPS）吃掉，延長血中停留，肝脾蓄積減少 Vd ★假想體積，不代表真實生理空間，可大於體重；不需先決定分室模式；★會隨疾病改變；★Vd 越大越多藥在組織；★小：高血漿蛋白結合（warfarin）、分子量大（肝素）；大：脂溶性高、組織結合（digoxin、amiodarone）；用途：估負荷劑量 蛋白結合 重點 結合蛋白 albumin（最多）→ 弱酸性藥（warfarin、phenytoin、salicylate）；AAG → 弱鹼性藥（imipramine、propranolol、lidocaine）；lipoprotein → 高脂溶性藥 AAG 上升 鹼性藥 fu↓ → 總濃度↑、入腦游離藥↓；發炎、手術、心肌梗塞時升高 游離藥 只有游離藥能發揮作用、被代謝與過濾（所以抗生素在血清中測的抑菌圈較小，因部分被蛋白結合） 置換 phenylbutazone 擠出 warfarin → 出血；低萃取藥被置換 → fu↑使 CL↑、總濃度下降、游離大致不變（多出的游離藥很快被清掉） 飽和 藥物濃度接近結合位濃度時飽和 → 非線性 白蛋白下降 合成減少（肝病）、分解增加（手術外傷）、腎流失（腎病症候群）、燒燙傷 ▍首渡、代謝反應與 CYP 觀念 重點 fe 低的藥 fe ＜ 10% 的低腎排藥：腎衰竭不需調整，但受酵素誘導／抑制與肝病影響 首渡關卡 腸壁 CYP3A4、P-gp 在藥到肝臟前就先減少藥量；propranolol 吸收好，但首渡代謝大，口服 F 低 避開首渡 ★一般口服（含發泡錠、口溶錠）都有首渡；舌下、吸入、經皮、注射可避開； 肝功能 肝功能不全不會改變酵素基因型；BUN 反映的是腎功能；ALT/AST 是肝細胞受損指標，不代表 CYP3A4 活性 Phase I ★氧化（羥化、脫烷基、脫胺、sulfoxidation）、還原（偶氮、硝基）、水解（酯、醯胺） Phase II ★葡萄糖醛酸化、硫酸化、glycine、乙醯化、甲基化、GSH；葡萄糖醛酸化容量大，硫酸化、glycine、GSH 易飽和；乙醯化、甲基化產物極性常較低 CYP 受質 ★1A2：theophylline、clozapine（吸菸誘導）；2C8：repaglinide；2C9：S-warfarin、phenytoin（又高度蛋白結合）；2D6：desipramine；3A4：midazolam、losartan、terfenadine、cyclosporine；antipyrine 為評估代謝能力的探針 誘導劑 Carbamazepine 自我誘導（主 3A4）、phenytoin（2C9）、St. John's wort（CYP3A4、P-gp）、rifampin（3A4、2C9、P-gp）；paclitaxel 自身誘導 PXR；★吸菸／碳烤誘導 1A2 → theophylline 清除↑ 抑制劑 azole 類抗黴菌藥、macrolide 類抗生素（抑制 3A4）；★cimetidine 抑制 diazepam 代謝（2C19、3A4）；fluvoxamine 抑制 diazepam 代謝（2C19）→ diazepam↑；ritonavir 抑制 3A4，amiodarone 抑制 P-gp 葡萄柚汁 ★抑制腸道 CYP3A4（bergamottin、naringin）；★影響 midazolam、cyclosporine，losartan、phenytoin 最小 抑制型態 Lineweaver-Burk（1/v 對 1/[S] 作圖）：共用 y 截距＝競爭性；共用 x 截距＝非競爭性；平行上移＝反競爭性（uncompetitive）［圖］ 其他 菠菜（vit K）對抗 warfarin 屬藥效學交互作用； 完整 CYP 表見書末統整表格 ▍腎排泄與膽汁排泄 機轉／標記物 重點 影響因素／用途 名詞 排泄＝原型藥離開身體；排除＝代謝＋排泄 腎清除＝過濾＋分泌－再吸收 腎絲球過濾 被動、不飽和；只有游離藥能過；GFR≈125 mL/min（7.5 L/h） GFR、蛋白結合（過濾清除率＝fu · GFR） 主動分泌（近曲小管） 耗能、可飽和；OAT 運弱酸、OCT 運弱鹼；連與蛋白結合的藥也能拉下來分泌 競爭抑制 OAT：probenecid 與 penicillin 競爭 OAT，減少其分泌 → 延長 penicillin 作用 再吸收（遠曲小管） 被動；脂溶、非解離型才回得去 ★尿液 pH、尿流量（mannitol 利尿 → 再吸收↓）；高蛋白飲食尿偏酸；葡萄糖等非解離物不受 pH 影響 走膽汁的藥 分子量大（＞500）、極性高，尤其葡萄糖醛酸結合物；主動運輸、可飽和 注射後若糞便中出現藥物，代表是經膽汁排泄（沒有口服吸收這一步） 腸肝循環 結合物入膽汁 → 腸道菌 β-glucuronidase 水解 → 再吸收 → t1/2 延長、雙峰 cholestyramine 吸附 leflunomide 活性代謝物 → 打斷腸肝循環、加速排除 雙峰其他成因 ★胃排空不規則、食物、吸收部位不連續；腎主動分泌不會造成雙峰