第11回 生體可用率、生體相等性與BCS

Pharmaseed大豆芽

建立於 2026年11月01日

（本講義取自《生物藥劑豆》講義草稿；［圖］處為原書圖示，待補） 第 11 回 生體可用率、生體相等性與 BCS 計算篇 ▍1. 絕對與相對生體可用率 ★★ Fabs = (AUCpo/Dpo) ÷ (AUCIV/DIV)　　Frel = (AUCA/DA) ÷ (AUCB/DB)　　F = CL × AUCpo/Dpo 看了好複雜，但其實就是把劑量通分之後，去比較 AUC 就可以得到 ★絕對 F 是跟 IV 比（IV 全部進入血液循環，F＝1），所以一定 ≤ 1；★相對 F 是兩個非 IV 製劑互比，可 ＞ 1（代表受試品吸收得比參考品好）；★兩邊劑量不同時，先把各自的 AUC 除以劑量再比。 ［圖］先算「每 mg 換到多少 AUC」再比；IV 的 AUC/D 就是 1/CL AUCpo = A/k − A/ka　　AUC0→∞ = AUC0→t + Clast/k 即時演練 11-1. 某抗生素 100 mg 靜脈注射後 AUC 為 50 mg·h/mL；以 200 mg 錠劑口服後 AUC 為 60 mg·h/mL。其絕對生體可用率為何？(A) 20%　(B) 50%　(C) 60%　(D) 80% 11-2. 某藥遵循一室模式，蛋白結合率 50%、分布體積 40 L。口服 400 mg 後 Cp（mg/L）＝5(e−0.2t − e−1.0t)，t 單位為 h。此藥口服生體可用率為何？(A) 30%　(B) 40%　(C) 50%　(D) 60% 11-3. Propranolol 以相同劑量的錠劑、溶液劑及注射劑投與，錠劑的生體可用率為 70%（與溶液劑比）及 21.6%（與注射劑比）。溶液劑的絕對生體可用率約為多少 %？(A) 30.9　(B) 32.4　(C) 40.7　(D) 48.5 答：11-1 (C)　11-2 (B)　11-3 (A) ▍2. 尿中數據求 F Fabs = (Du,po∞/Dpo) ÷ (Du,IV∞/DIV)　　（Du∞ = CLR × AUC） 尿液藥物排出量也與生體可用率成正比，所以可以代替 AUC 來計算 ★尿中原型總量直接取代 AUC（Du∞ = CLR × AUC，CLR 不變時兩者成正比），與吸收快慢無關；★尿要收集 7～10 個 t1/2，才算把原型藥幾乎收完。 ★累積尿曲線：高度對應吸收程度（F 有關）、爬升快慢對應吸收速率；Du∞ 對應 AUC、(dDu/dt)max 對應 Cmax；吸收程度下降（速率不變）→ 尿中總量下降，但達到最大排泄速率的時間不變 ［圖］累積尿量：平台高度看程度、爬多快看速率 即時演練 11-4. 某藥排除速率常數 0.116 hr−1，以靜脈注射 2 mg 及口服 10 mg，分別收集 48 小時尿液，尿中累積藥量為 400 μg 及 1200 μg。其絕對可用率為若干？(A) 0.2　(B) 0.4　(C) 0.6　(D) 0.8 11-5. 某藥遵循一室線性動力學，吸收半衰期 0.75 hr、排除半衰期 3 hr；靜脈注射 100 mg 的 AUC0→∞ 為 10 mg·h/L。以相同劑量口服，6 小時血中濃度 0.231 mg/L，AUC0→6 為 2 mg·h/L，口服生體可用率為何？(A) 30%　(B) 40%　(C) 50%　(D) 80% 答：11-4 (C)　11-5 (A) ▍3. BE 判定與溶離相似因子 90% CI (μT/μR) ⊂ [80%, 125%]　　f2 = 50 log { 100 ÷ √[1 + (1/n) Σt=1n (Rt − Tt)2] } 不用記得公式，記觀念就好 ★AUC、Cmax 對數轉換後，受試品／參考品幾何平均比的 90% 信賴區間（CI）要完全落在 80～125%（ln0.8 = −ln1.25，取對數後上下界對稱，所以上限是 125% 而不是 120%）。 f2：完全重疊＝100；每點平均差 10% → 約 50；50～100 就視為相似；若兩者 15 分鐘內都已溶出 ≥ 85%，曲線本來就幾乎重疊，不必計算 f2。 ［圖］曲線越接近、平方差越小，f2 越接近 100 ▍4. BCS 判定計算 Vneeded = Dmax/Smin ≤ 250 mL　　F = Du,po ÷ (fe,IV · Dpo) ≥ 0.85　　Vmedium ≥ 3 × Vs 不用記得公式，記觀念就好 1. 需溶解體積（Vneeded）等於最高單次給藥劑量（Dmax）除以在 pH 1.2～6.8 範圍內的最低水溶解度（Smin）。若此體積小於等於 250 mL，即符合 BCS 分類中的高溶解性（High solubility）定義。 2. ★穿透性看吸收分率：F ≥ 0.85（口服劑量有 85% 以上被吸收），代表高穿透性；如果 F 低但 fe 也低（代表藥物多被肝或其他途徑代謝掉）時要配合溶離表現判斷。 3. 溶離試驗要維持 sink condition（漏槽狀態，避免溶液接近飽和而拖慢溶離）：媒液體積 ≥ 讓藥物剛好飽和所需體積的 3 倍。 ［圖］整段 pH 1.2～6.8 的最低溶解度，也要讓最高劑量在 250 mL 內溶完（例：100 mg ÷ 1.3 mg/mL ≈ 77 mL ≤ 250 mL → 高溶解度） ▍解題思路 1. 先判斷是絕對（跟 IV 比）還是相對（跟另一製劑比）；不論哪一種，都先把 AUC「除以劑量」再相比，即 F = (AUCpo/Dpo) ÷ (AUCIV/DIV)；算出絕對 F ＞ 1 一定是哪裡錯了，要回頭檢查。 2. 找 AUC：題目直接給就直接用；給口服濃度方程式 Cp = A(e−kt − e−kat) 時，用 AUC = A(1/k − 1/ka)；給一連串數據點時用梯形法加總，最後一點之後再補 Clast/k。 3. 題目沒給 IV 的 AUC 時，改用 F = CL · AUCpo/Dpo，其中 CL 可由 CL = kV 或 CL = R/Css 求出。 4. 給的是尿液數據時，用尿中原型總量 Du∞ 取代 AUC，一樣先除以劑量再比。 觀念篇 ▍BA／BE 指標與相等性名詞 參數 代表 吸收變慢（程度不變） 吸收變少（速率不變） AUC ★吸收程度（前提：線性藥動） 不變 變小 Cmax 速率與程度都影響 變低 變低 tmax ★只反映速率 變晚 不變 定義 BA＝有效成分進入全身循環的速率與程度，配方製程一改就可能變；BE＝相同莫耳劑量下速率與程度無顯著差異 F 的決定者 吸收的量 × 逃過肝首渡的比例（Fmax = 1 − ER）；減少腎排除只會讓 AUC 變大，不改變 F 名詞 條件 例子／試驗 藥劑相等品 Pharmaceutical equivalents 成分（同鹽／酯）、含量、劑型、途徑相同；賦形劑可不同 不同廠 ibuprofen 400 mg 藥劑替代品 Pharmaceutical alternatives 相同有效部分；鹽、酯、劑型或含量不同 tetracycline phosphate、tetracycline HCl 治療相等品 Therapeutic equivalents 藥劑相等＋生體相等（可直接互相替換） 收錄於橙皮書 治療替代品 Therapeutic alternatives 同藥理分類的不同藥 cimetidine vs ranitidine 名詞 條件 要做什麼試驗 SUPAC 規範上市後批量放大或成分、場所、製程、設備變更 Level 1 批量放大 ≤ 10 倍；賦形劑變更總和 ≤ 5% 一般溶離試驗 Level 2 同設備原理、批量 ＞ 10 倍；賦形劑 5～10% 多點溶離比對（f2） Level 3 改變製程原理（例如濕式造粒改成直接打錠） 體內 BE（若已建立 IVIVC，可用溶離試驗替代） ▍BE 試驗設計 項目 重點 受試者／空腹 健康成人（不限男性）；★禁食 10 h、240 mL 水、給藥後禁食 4 h 控釋製劑 空腹＋餐後兩個單劑量交叉試驗；★單劑量比穩態更能分辨速率差異；有活性代謝物一併考量 方法靈敏度 ★血中 ＞ 尿中 ＞ 急性藥效 ＞ 臨床終點；KCl 要用尿中濃度去測；★外用 ketoconazole 用臨床終點 替代指標 外用類固醇看皮膚發白；cholestyramine 看體外膽酸結合；k、治療窗、Vd 不能用來評估 BA（它們反映藥物本身的性質，跟製劑吸收好壞無關） 需做 BE 的藥物 全身作用的非 IV 製劑、治療指數窄、難溶、主成分少而賦形劑多、有特定吸收窗、非線性藥動 可免做 IV 溶液、口服溶液、不吸收的局部製劑、同系列較低含量（用溶離比對即可）、★BCS I（III）速放製劑 交叉設計／平行設計 重點 交叉設計 ★輪流吃兩品、隔洗除期（5～10 個半衰期），自己當對照去除個體間差異；三品以上用拉丁方格 平行設計 ★每人只吃一種；適合 t1/2 很長的藥（洗除期太長，做交叉設計不實際） ▍BCS、BDDCS 與 IVIVC ★★ 項目 標準 適用與目的 ★依溶解度與腸道穿透性分 4 類，預測速放口服固體吸收、作 biowaiver 依據 高溶解度／高穿透 最高劑量 pH 1.2～6.8 都溶於 ≤ 250 mL；吸收 ≥ 85%，可用腸灌流、Caco-2 來測得（單靠 log P 不夠） 快速溶離 30 min 內溶出 ≥ 85% 非常快速溶離 15 min 內溶出 ≥ 85% BCS 溶解 穿透 限速步驟 代表藥 biowaiver・IVIVC I 高 高 溶離很快，常由胃排空速率決定 metoprolol、propranolol 快速溶離可免 BE；★可用崩散代替溶離（ICH Q6A）；不易建 IVIVC（溶離太快，不是限速步驟） II 低 高 ★★溶離 fenofibrate、griseofulvin、carbamazepine ★最可能建 IVIVC；微粒化、固體分散提高 BA III 高 低 ★腸壁穿透 cimetidine、atenolol 需非常快速溶離（15 min 內 ≥ 85%）才可免 BE IV 低 低 兩者都差 furosemide 很難免除 BE，也難建 IVIVC IVIVC 體外 體內 說明 定義 體外溶離與體內反應的數學關係；溶離度最能建立 IVIVC，常用於持續釋放製劑，好 IVIVC 可取代 BE 試驗規模 體外每批 ≥ 12 單位、pH ≤ 6.8 約 6～36 人 A（最高） 每個時間點溶離 % 每點吸收分率（Wagner-Nelson／Loo-Riegelman） 百分比＆曲線；★點對點，可預測整條曲線 B MDT 平均溶離時間 MRT 平均滯留時間 看時間；用統計矩只比一個平均時間，看不出整條曲線（速率）是否相同 C（最低） 單一時間點（t50%） 單一參數（AUC、Cmax、tmax） 溶出 % 越高 tmax 越短 BDDCS 特性 轉運蛋白影響 原則 ★把穿透性換成代謝程度 預測轉運蛋白、食物影響；不考慮總清除率 Class 1／2 高溶／低溶，廣泛代謝 ★Class 1 受轉運蛋白影響最小；Class 2 外排（P-gp）與腸道代謝影響大 Class 3／4 高溶／低溶，少代謝 Class 3 攝入轉運蛋白影響大；Class 4 攝入、外排都重要 ◎口訣口訣：賀瓏（II 溶解度低）、山川（III 穿透低） 即時演練 11-6. 依生物藥劑分類系統，何類藥品在吸收過程中「溶離」為其唯一速率限制步驟？(A) Class 1　(B) Class 2　(C) Class 3　(D) Class 4 11-7. 下列何組數據在評估製劑的體外－體內相關性時，屬最高層次的相關性？(A) 某特定時間的溶離百分比 vs 最高血中濃度　(B) 溶離百分比 vs 達尖峰濃度時間(C) 溶離百分比 vs 吸收百分比　(D) 平均溶離時間 vs 體內平均停留時間（MRT） 答：11-6 (B)　11-7 (C) ▍溶離試驗 ★ 裝置 中文 英文名稱 適用的劑型 溫度設定 一 轉籃式 Rotating Basket 膠囊劑、漂浮型藥物、延遲釋放型口服劑型、栓劑。 37 ± 0.5°C 二 槳式 Paddle 錠劑、膠囊劑、懸液劑、黏稠藥品、部分栓劑 37 ± 0.5°C 三 往復筒式 Reciprocating cylinder 控釋劑型、腸溶錠、咀嚼錠 37 ± 0.5°C 四 流水槽式 Flow-through cell 難溶藥物、微粒、植入劑、栓劑。要維持漏槽狀態（Sink condition）的難溶性藥物。 37 ± 0.5°C 五 槳碟式 Paddle over disk 經皮吸收貼片。 32 ± 0.5°C 六 旋轉筒式 Cylinder 經皮吸收貼片。 32 ± 0.5°C 七 往復碟法 Reciprocating disk 經皮吸收貼片；非崩解型口服控釋劑型、植入劑、支架。 經皮貼片 32 ± 0.5°C；口服控釋等 37 ± 0.5°C ［圖］七種溶離裝置示意：一、轉籃式（膠囊劑、栓劑）；二、槳式（錠劑）；三、往復筒式（控釋劑型、腸溶錠）；四、流水槽式（難溶藥物、栓劑）；五、槳碟式（經皮貼片）；六、旋轉筒式（經皮貼片）；七、往復碟法（經皮、控釋） 生體相等性免除試驗（BCS-based Biowaiver） 崩散度試驗替代溶離度試驗條件 適用：BCS Class 1、Class 3 的非控釋劑型 適用：僅 BCS Class 1 Caco-2 細胞穿透程度：≥ 85%（高滲透性） 溶出標準：15 min 內溶出 ＞ 80% BCS Class 1 → 30 分鐘內溶出 ≥ 85%（快速 Rapid） 溶媒 pH 範圍：1.2～6.8 BCS Class 3 → 15 分鐘內溶出 ≥ 85%（極快速 Very Rapid） 溶解度體積：≤ 250 mL 項目 時間 溶出標準 Biowaiver 30 分鐘 ≥ 85% 崩散度試驗替代溶離度試驗 15 分鐘 ＞ 80% 體外體內相關性（IVIVC）豁免 15 分鐘內 ≥ 85% 項目 重點 目的 ★品管（批次間一致）、配方篩選、預測體內；★無菌性、不純物不靠溶離 Sink condition 媒液 ≥ 飽和所需體積的 3 倍；難溶藥可加界面活性劑 SLS 助溶；低轉速較能區分不同配方的差異 校正錠（舊版） 會崩散型用 prednisone、非崩散型用 salicylic acid 校正