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（本講義取自《生物藥劑豆》講義草稿；［圖］處為原書圖示，待補） 第 5 回 多劑量給藥 計算篇 ▍疊加原理與累積係數 R ★★線性藥動下每劑各走單劑量曲線，任一時間濃度＝所有劑量殘留直接相加（疊加原理） τ（tau）代表給藥間隔；R 代表「累積係數」，意思是穩態最高濃度 Css,max 是第一劑初始濃度 Cp0 的幾倍（注意：這裡的 R 和第 3 回代表輸注速率的 R 不是同一個東西）。 R = 1/(1 − e−kτ) = 1/[1 − (1/2)n] n = τ/t1/2 ［圖］每一劑一條單劑量曲線（細虛線），相加成多劑量鋸齒曲線（粗實線）（例：每 4 hr（＝t1/2）靜注一劑，12 hr 時：5 + 2.5 + 1.25 = 8.75，前三劑各自殘留相加） 題目給單劑量濃度表時：把每一劑「給藥後經過多久」對應的濃度查出來再相加；★漏服一劑就扣掉那一劑此刻殘留的濃度（要考慮它已被排除的部分）。 穩態峰濃度＝第一劑峰濃度 × 累積係數：Css,max = Cp0 × R；代入上面的 R 式：τ = t1/2 時 R = 1/(1 − 1/2) = 2；τ = 2t1/2 時 R = 1/(1 − 1/4) = 4/3；τ = 0.5t1/2 時 R = 1/(1 − 0.707) ≈ 3.4。 ［圖］τ 相對半衰期越短累積越多；τ＝t1/2 時 R＝2 即時演練 某抗生素為線性藥動，靜注 100 mg 後濃度如下：t（h）0、2、4、8、12、16、24 對應 Cp（mg/L）10.0、7.1、5.0、2.5、1.25、0.625、0.156。 5-1. 若每 4 小時靜注 100 mg，第四次注射前的最低血中濃度為多少 mg/L？(A) 1.25 (B) 2.5 (C) 5 (D) 8.75 5-2. 同上處方，達穩定狀態時最高血中濃度為多少 mg/L？(A) 15.0 (B) 18.75 (C) 20.0 (D) 26.63 答：5-1 (D) 5-2 (C) ▍靜注穩態峰谷與平均濃度 ★★ Css,max = Cp0 × R Css,min = Css,max · e−kτ Css,avg = F · D/(CL · τ) = AUC/τ 不要緊張，只要記得 Css,max＝第一劑（Cp0）× 累積係數 R。Css,min 就是在最高點（Css,max）後自然排除一個給藥間隔的時間後剩下的量（乘以 e−kτ）。Css,avg 就是在算前一章節的穩態濃度（Css＝R/CL）的變化形，你看 FD/τ 是不是就相當於給藥速率（R）？ ［圖］累積到穩態後在 Css,max、Css,min 間擺動；Css,avg＝AUC/τ ★τ = t1/2 時 Css,min = D/V（峰是 2 倍的 D/V，掉一個半衰期剩一半）；峰谷比 Css,max/Css,min = ekτ；設計時 Css,max 要低於 MTC、Css,min 要高於 MEC。 ★穩態時一個間隔的 AUC＝單劑量的總 AUC；它再 ÷ τ 就是平均穩態濃度。 例：Css,avg 與峰谷 t1/2 = 6 hr、V＝30 L，每 6 hr 靜注 300 mg。 先求 k、CL，再用平均濃度公式：k = 0.693/6 = 0.1155 hr−1，CL = kV = 0.1155 × 30 ≈ 3.47 L/hr；Css,avg = D/(CL · τ) = 300/(3.47 × 6) ≈ 14.4 mg/L τ = t1/2 → R = 2；第一劑初濃度 Cp0 = D/V = 300/30 = 10 mg/L：Css,max = Cp0 × R = 10 × 2 = 20 mg/L；Css,min = Css,maxe−kτ = 20 × 0.5 = 10 mg/L 即時演練 5-3. 某藥每 8 小時口服 200 mg，F＝0.5，清除率 5 L/h，達穩態時平均血中濃度為多少 µg/mL？(A) 2.5 (B) 5.0 (C) 7.5 (D) 15 5-4. 某藥單劑口服後 AUC∞＝240 µg·h/mL；以相同劑量 250 mg/8 h 多劑量給藥達穩態時，最高 60、最低 20 µg/mL，平均血中濃度為多少 µg/mL？(A) 20 (B) 30 (C) 40 (D) 50 5-5. 某藥 k＝0.5 hr−1、V＝20 L、蛋白結合率 90%，每 6 小時靜注 300 mg，一週後游離藥物濃度為多少 µg/mL？(A) 0.1 (B) 0.5 (C) 5 (D) 10 答：5-3 (A) 5-4 (B) 5-5 (B) ▍第 n 劑與達穩態 Cn,max = Css,max(1 − e−nkτ) Cn,min = Cn,max · e−kτ 第 n 劑的峰、谷濃度用上式；其中 (1 − e−nkτ) 就是「已達穩態的分率」；若問第 n 劑後再經過 t′ 的濃度，就把第 n 劑的峰再乘 e−kt′。 ★達穩態要多久只看 t1/2，要縮短所需時間只能給負荷劑量，給比較頻繁不會比較快到；★經過 6 個 t1/2 約達穩態的 98%、4.3 個約 95%；再用「所需時間 ÷ τ」換算要給幾次藥才能達到穩態。 ▍負荷劑量（DL）與維持劑量（DM）★★ DL = DM × R = Css,maxV/F DM = Css,avg · CL · τ/F ［圖］有負荷劑量（實線）第一劑就進入穩態；沒有（虛線）要等約 5 個 t1/2 什麼？維持劑量是什麼？就是每次口服要給的量，也是從 Css,min 上升到 Css,max 所需要的量。很重要：負荷劑量的目標就是要一次達到 Css,max，通常聽到抗生素首劑雙倍就是這個道理。 ★負荷劑量＝維持劑量 × R；舉例：τ＝t1/2 時 DL = 2DM 即時演練 5-6. 鹽酸四環黴素半衰期 10 小時，每 6 小時 1 粒膠囊可達療效；為立即達到抑菌效用，第一次應服用幾粒？(A) 1 (B) 2 (C) 3 (D) 4 5-7. 鹽酸四環黴素 250 mg/cap 每 6 小時 1 次；病人 70 kg，吸收率 72.5%，半衰期 10 小時，分布體積為體重的 50%；若治療所需濃度（MIC）為 25 mg/L，每次應投幾粒？(A) 0.5 (B) 1.0 (C) 1.5 (D) 2.0 答：5-6 (C) 5-7 (D) ▍治療窗設計 τmax = ln(Cmax/Cmin) ÷ k DM,max = V(Cmax − Cmin) ［圖］治療窗設計：τ 不超過從上限掉到下限的時間，一劑最多補回 V(Cmax − Cmin) ★最長給藥間隔＝濃度從上限（Cmax）掉到下限（Cmin）所需的時間，超過就會掉出治療窗；★每一劑最多只能補回 V(Cmax − Cmin)（再多峰就會超過上限）；★題目給幾個候選方案時，可以逐一算峰、谷看是否都在窗內。 即時演練 某藥治療濃度範圍 10～20 µg/mL，半衰期 8 小時，分布體積 30 L，以靜注重複給藥： 5-8. 最大給藥間隔約為幾小時？(A) 16 (B) 8 (C) 4 (D) 2 5-9. 每次投與的劑量為多少 mg？(A) 100 (B) 150 (C) 200 (D) 300 答：5-8 (B) 5-9 (D) ▍波動、口服多劑量與反推題 % Fluctuation（波動率）＝ (Cmax∞ − Cmin∞) ÷ Cmin∞ × 100% Cp,ss = [FkaD0 ÷ V(ka − k)] × [e−kt/(1 − e−kτ) − e−kat/(1 − e−kaτ)] 波動率的概念就是波動幅度/波谷濃度，啊口服多劑量有一點複雜，國考考不多，我當初就放推了。 有些題目波動率的分母用平均濃度 Cav，要看清題目定義。口服多劑量式＝單劑口服式的兩項各乘上自己的累積係數（1/(1 − e−kτ) 與 1/(1 − e−kaτ)）；ka ≫ k 時吸收項的累積係數 Ra ≈ 1，可忽略。 ［圖］口服多劑量：每劑都有吸收相，穩態最低點約落在下一劑給藥時 ▍解題思路 1. 先把基本參數算好：k = 0.693/t1/2，CL = kV，Cp0 = D/V（口服要乘 F） 2. 平均濃度只看每單位時間給多少（D/τ）與 CL：Css,avg = FD/(CL · τ) 3. 峰谷：先由 n = τ/t1/2 算 R，再求峰、谷：R = 1/(1 − e−kτ) = 1/(1 − 0.5n)；Css,max = Cp0R，Css,min = Css,maxe−kτ 4. 負荷劑量與治療窗：DL = DM × R；τmax = ln(Cmax/Cmin)/k，DM,max = V(Cmax − Cmin) 5. 還沒達穩態的第 n 劑：穩態值乘上已達穩態分率，或逐劑疊加：Cn,max = Css,max(1 − e−nkτ) 觀念篇 觀念 重點 疊加原理前提 ★線性：k、V 不隨給藥次數改變，各劑濃度可直接相加 穩態 AUC ★一個間隔的 AUCτ＝單劑 AUC0→∞，不會無限往上疊；穩態 tmax 比單劑早 R 由誰決定 ★只看 k 與 τ，與劑量無關；給藥間隔越長、半衰期越短累積越少（連續口服亦同） 達穩態時間 ★只由 t1/2 決定，與劑量、間隔無關 Css,avg 由誰決定 ★只看「每單位時間給多少」（D/τ）：每日總量相同，平均濃度相同 設計原則 負荷劑量看 V、維持劑量看 CL、給藥間隔看 t1/2 口服最低點 出現在下一劑給藥前（間隔末端） 改變方案 結果 如果總量不變但改成「大劑量、長間隔」 ★Css,avg 不變，峰升谷降、波動變大（aminoglycoside 每日一次） 口服多劑量 vs 恆速輸注 口服多劑量濃度會上下波動（輸注則平穩）；τ 比半衰期短時會明顯蓄積 給藥頻次 主要依排除半衰期決定 ［圖］每日總量相同：τ 越長鋸齒越大，平均濃度與達穩態時間不變 即時演練 5-10. 多次口服給藥中，將 qid 100 mg 改為 qd 400 mg，穩態的 Cmax 與 Cmin 會如何改變？(A) Cmax 增加，Cmin 增加 (B) Cmax 增加，Cmin 降低(C) Cmax 降低，Cmin 增加 (D) Cmax 降低，Cmin 降低 答：5-10 (B)