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（本講義取自《生物藥劑豆》講義草稿；［圖］處為原書圖示，待補） 第 6 回 非線性藥物動力學 計算篇 ▍Michaelis-Menten 方程式 ★ 酵素或載體有容量上限：濃度低時速率跟著濃度走，濃度高到塞滿後速率封頂。 v = Vmax · C ÷ (Km + C) C ≪ Km 時：v ≈ (Vmax/Km) C C ≫ Km 時：v ≈ Vmax ［圖］低濃度段為斜直線（一階），高濃度段貼近 Vmax（零階）；Km 是速率一半時的濃度 Km＝速率達 Vmax 一半時的濃度（所以要記得 Km 是濃度ㄛ）；★C ≪ Km 時酵素還沒飽和，反應為一階：分母的 C 可以忽略，所以 k ≈ Vmax/Km、t1/2 ≈ 0.693Km/Vmax；★C ≫ Km 時酵素已飽和，反應為零階：分母的 Km 可以忽略，速率固定在 Vmax，不再隨濃度增加。 ★如果攝入速率＞Vmax，排除速率最多只能到 Vmax，藥物會一直累積，永遠達不到穩態。 Vmax 單位（相當於速率）：可以寫成藥量／時間（例如 mg/day，與給藥速率 R 同單位）；若寫成 dC/dt 則是濃度／時間（mg/L/day），兩者相差一個分佈體積 V。 即時演練 6-1. 某生啤酒濃度 2%（v/v），酒精完全吸收，KM＝100 mg/L，Vmax＝12.8 mL/h（乙醇）。當血液酒精濃度 0.05 g%（500 mg/L）時，每小時約可代謝生啤酒多少 mL？(A) 530 (B) 415 (C) 10.6 (D) 8.3 6-2. 某藥 VD＝20 L/kg，代謝 KM＝50 mg/mL，Vmax＝每小時 20 mg/mL。單一靜注 10 mg/kg 後，體內代謝 50% 需多少小時？(A) 0.85 (B) 1.7 (C) 3.4 (D) 6.8 答：6-1 (A) 6-2 (B) ▍穩態給藥速率 R 與 Css ★★ R = Vmax · Css ÷ (Km + Css) Css = Km · R ÷ (Vmax − R) Km = (R2 − R1) ÷ (R1/C1 − R2/C2) ［圖］Vmax＝600 mg/day、Km＝4 mg/L：R 越接近 Vmax，Css 越陡地衝高 ★穩態時「進來＝出去」，所以給藥速率 R＝代謝速率＝消除速率；題目給的是哪一種速率，都可以直接當作 R 代入。 如果左邊的 Michaelis-Menten 記得夠熟，其實右邊兩個都可以不用背。 例：兩點法 150 mg/day → 6 mg/L；300 mg/day → 18 mg/L。 兩組數據代入 Km 公式，再代回 R 的式子求 Vmax：Km = (300 − 150) ÷ (150/6 − 300/18) = 150/8.33 = 18 mg/L；Vmax = R(Km + Css)/Css = 150 × (18 + 6)/6 = 600 mg/day 目標濃度 12 mg/L 時：R = VmaxCss/(Km + Css) = 600 × 12/(18 + 12) = 240 mg/day （注意：R 只從 150 加倍到 300，Css 卻從 6 變成 18，是 3 倍，這就是非線性。） 即時演練 6-3. 某藥經 CYP2C9 代謝（非線性），PM 病人 KM＝27 mg/L、Vmax＝600 mg/day。欲使血中濃度達 9 mg/L，每天給藥多少 mg？(A) 125 (B) 150 (C) 175 (D) 200 6-4. 林先生每日服 phenytoin 300 mg，穩態濃度 25 mg/L；每日 200 mg 時為 10 mg/L。其 Vmax 為多少 mg/day？(A) 450 (B) 200 (C) 330 (D) 625 6-5. 承上，若希望穩態濃度維持在 15 mg/L，每日劑量應為多少 mg？(A) 225 (B) 265 (C) 245 (D) 285 答：6-3 (B) 6-4 (A) 6-5 (C) ▍作圖法 ★ 作圖法 y 對 x 直線式 斜率 y 截距 x 截距 ★★Lineweaver-Burk 1/v 對 1/C 1/v = (Km/Vmax) · (1/C) + 1/Vmax Km/Vmax 1/Vmax −1/Km Hanes-Woolf C/v 對 C C/v = (1/Vmax) C + Km/Vmax 1/Vmax Km/Vmax −Km ★★Eadie-Hofstee v 對 v/C v = −Km(v/C) + Vmax −Km Vmax Vmax/Km ★Css 對 Css/R Css 對 Css/R Css = Vmax(Css/R) − Km Vmax −Km Km/Vmax ［圖］三種直線化作圖：先認清 x、y 軸，再讀斜率與截距 時間不夠的話可以放推，考試會移項推公式就好。但核心的概念要記得：Vmax 對應速率；Km 對應濃度，你看到圖的座標是什麼，截距就與那個係數有關。例如：第一張圖 1/v 截距對應 1/Vmax，x 截距對應 −1/Km ★直接線性作圖：每組數據在 x 軸負側標出 −Css、y 軸標出對應的 R，兩點連線並往右上延長；兩組數據的線會交於一點，交點的 y＝Vmax、x＝Km。要求新劑量時，把交點與 x 軸上的目標濃度（−Css）連線，這條線與 y 軸的交點就是所需的 R。 ［圖］(−Css, 0) 連到 (0, R)，兩線交點就是 (Km, Vmax) ▍平均清除率、排除時間、雙酵素 平均清除率：因為非線性藥物動力學的清除率會隨著劑量、濃度變化，所以只能計算平均清除率。CLav = Vmax ÷ (Km + C0/2) 排除時間式：整體是把零階排除加上一階排除，濃度大的時候幾乎只有零階，濃度小才會有一階t = (1/Vmax) × [D0 − Dt + Km ln(D0/Dt)]完全飽和時：括號中的 Kmln 項可忽略，只剩零階排除，t = (D0 − Dt)/Vmax（下降量 ÷ 零階速率）。 個人推薦：直接背公式比理解快很多！粗體字的都有考過喔。 ［圖］高濃度段近直線（零階）、低濃度段為指數（一階）（零階部分 (D0 − Dt)/Vmax ＋ 一階部分 (Km/Vmax) ln(D0/Dt)） 算 AUC：下式的 Vmax′ = Vmax/V（把藥量／時間換成濃度／時間）；通常先用作圖求出 Km、Vmax，再代入算 AUC 與平均 CL。C0 越大，AUC 增加得比劑量更多，所以劑量越大、平均 CL 越小。AUC = (C0/Vmax′) × (Km + C0/2) 雙酵素：把同一個濃度分別代入兩個酵素的 M-M 式，算出 v1、v2；某酵素所占比例＝v1/(v1 + v2)；★★低濃度 Vmax/Km 大（高親和）者主導，高濃度改由 Vmax 大（高容量）者主導。 ［圖］高親和低容量（酵素 1）vs 低親和高容量（酵素 2）：濃度越高越往酵素 2 移 即時演練 6-6. M-M 藥物以 1/V 為 Y 軸、1/C 為 X 軸作圖（V：代謝速率），所得直線的 Y 軸截距為何？(A) Vmax (B) 1/Vmax (C) KM (D) 1/KM 6-7. 某藥完全經 CYP2D6（Vmax 10 mg/h、KM 1 mg/L）與 CYP3A4（Vmax 100 mg/h、KM 50 mg/L）代謝。穩態濃度 20 mg/L 時，何者正確？(A) 主要由 3A4 代謝，約占 90% (B) 3A4 與 2D6 分別約占 75% 與 25%(C) 3A4 與 2D6 分別約占 25% 與 75% (D) 主要由 2D6 代謝，約占 90% 答：6-6 (B) 6-7 (B) ▍解題思路 1. 看到 phenytoin、酒精、「飽和」，或題目給 Km、Vmax → 用 M-M 方程式，不能用一階公式（非線性沒有固定的 k 與 t1/2）。 2. 穩態時給藥速率＝代謝速率：R = VmaxCss/(Km + Css)；反過來求濃度用 Css = KmR/(Vmax − R)。 3. 給兩組（R, Css）：先用 Km = (R2 − R1) ÷ (R1/C1 − R2/C2) 求 Km → 代回 R 的式子求 Vmax → 再代入目標濃度求新劑量。 4. 作圖題：先把 M-M 式移項成「y＝斜率 × x＋截距」的直線式，再對照題目的 x、y 軸讀出斜率與截距。 5. 注意單位：Vmax 可能是藥量／時間或濃度／時間，Km 可能是濃度或藥量；題目單位不一致時，要乘或除分佈體積 V 換算。 觀念篇 判斷線索 非線性（飽和）時的表現 AUC 對劑量 ★不成直線，AUC 不成比例上升 Css 對劑量 ★不成比例暴增（CL 下降） k、CL、t1/2 ★★隨劑量改變：劑量越高 CL 越小、t1/2 越長、達穩態越慢 疊加原理 不遵守 IV Cp0 = D/V 仍與劑量成正比（分佈體積 V 不會飽和） 半對數圖 ★高劑量「先平緩後陡直」：先近零階、濃度降下後恢復一階 Km 大小 ★Km 越小越易飽和，劑量小調濃度大變；Km 變大或 Vmax 變小 → Css 升高 ［圖］左：非線性藥物 AUC 隨劑量向上彎；右：高劑量時半對數圖前段平緩 會飽和 不會飽和 ★酵素代謝、主動運輸（腸吸收載體、腎小管分泌、膽汁分泌）、蛋白結合 ★腎絲球過濾、被動擴散 會飽和代表：★phenytoin（最典型）、酒精；levodopa（吸收載體飽和）；★時間依賴型：carbamazepine 自體誘導，重複給藥後 CL 上升、t1/2 縮短 即時演練 6-8. 某 M-M 藥物 Vmax＝450 mg/day、KM＝5 mg/L，有效濃度 10～20 mg/L。下列何者正確？①重複給藥達穩態時間可用約 5 個半衰期估算 ②加倍日劑量，新穩態平均濃度傾向大於原來兩倍 ③加倍單次靜注劑量，AUC 大於原來兩倍，但 Cp0 仍為兩倍(A) 僅①② (B) 僅①③ (C) 僅②③ (D) ①②③ 6-9. phenytoin 代謝遵循 M-M 方程式，下列何種情形可能增高其血中濃度？(A) 增加 KM (B) 降低 KM (C) 增加 Vmax (D) 增加 Vmax 並降低 KM 答：6-8 (C) 6-9 (A)