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（本講義取自《生物藥劑豆》講義草稿；［圖］處為原書圖示，待補） 第 7 回 臨床藥動學與劑量調整 計算篇 ▍1. 維持劑量：進來的＝出去的 ★★ S · F · D/τ = CL × Css,av S：鹽基分率（salt factor）；F：生體可用率；D/τ：相當於給藥速率（輸注就是 R）。 ★維持速率 = CL × Css（CL 若是 mL/min，×1440 換成 mL/day）；穩態時一天的 AUC：AUC24,ss = 一天總劑量 ÷ CL。 ★病人 CL 變小時，想維持同樣的 Css，有兩種做法：1. 降低每次劑量、2. 延長給藥間隔（兩者都是讓 D/τ 變小）。1. 給藥速率與病人的 CL 成正比：例如腎病人 t1/2 變 3 倍（Vd 不變，所以 k 變成 1/3 倍）→ CL = kVd 也變成 1/3 倍 → 給藥速率 D/τ 跟著降為 1/3；2. 劑量不變時，給藥間隔與 t1/2 成正比（t1/2 變 3 倍，間隔就拉長 3 倍） ［圖］k 剩 1/3：減劑量或拉長間隔，平均穩態濃度都回到原本 即時演練 7-1. 某藥在腎功能正常年輕人的清除率為 40 mL/min，劑量 200 mg；65 歲老人清除率為 8 mL/min，欲維持相同血中濃度，劑量應為多少 mg？(A) 120 (B) 100 (C) 80 (D) 40 7-2. 氣喘病人 80 kg、長期吸菸，以 aminophylline 0.75 mg/kg/h 靜脈輸注達穩定後，theophylline 濃度 6 μg/mL，欲調高至 10 μg/mL，aminophylline 輸注速率應為多少 mg/h？（aminophylline 含 80% theophylline）(A) 64 (B) 80 (C) 100 (D) 200 答：7-1 (D) 7-2 (C) ▍2. 負荷劑量與 salt factor DL = Vd(Ctarget − Cnow) ÷ (S · F) D = Css · CL · τ ÷ (S · F) 體內已經有藥時，只需補「目標濃度 − 目前濃度」的差額；從沒用過藥的人 DL = VdCtarget，也就是把 Cnow 當作 0 代入。 ★★IV infusion aminophylline 含 theophylline 80%（85%）→ S＝0.8；算負荷劑量要除以 S；theophylline 常用數值：Vd ≈ 0.45 L/kg、CL ≈ 0.65 mL/min/kg、BID（一天兩次 → τ = 12 小時）、口服 F = 1。 ★★IV infusion 轉口服：先換成每天 theophylline 總量，除以口服 F，再依每天給藥次數平分：每天 theophylline = Ramino × S × 24 h口服每次劑量 = (每天 theophylline ÷ F) × τ/24 ［圖］aminophylline 先乘 S 換成 theophylline，再乘間隔得口服每次劑量（例：IV aminophylline 32 mg/hr × 0.8 = theophylline 25.6 mg/hr → 25.6 × 12 ≈ 300 mg q12h） 即時演練 7-3. 氣喘病人 80 kg，theophylline 濃度 6 μg/mL，欲提高至 10 μg/mL，以靜脈注射 aminophylline 的速效劑量為多少 mg？（aminophylline 含 80% theophylline，Vd＝0.45 L/kg）(A) 120 (B) 150 (C) 180 (D) 225 7-4. 以 aminophylline（S＝0.8）32 mg/h 靜脈輸注可維持穩定濃度，擬改口服 theophylline（S＝1），應如何給予？(A) 100 mg q8h (B) 200 mg q12h (C) 300 mg q12h (D) 750 mg q24h 答：7-3 (C) 7-4 (C) ▍3. 肌酸酐清除率 Clcr ★★ 1. 實測法：收集 24 小時尿液測尿中肌酸酐濃度（Ucr）、抽血測血清肌酸酐（Scr），用尿中濃度 ÷ 血中濃度，再乘以尿量 ÷ 收集時間（24 h＝1440 min）： Clcr = (Ucr × V) ÷ (Scr × t) ★24 h 尿：U（尿中肌酸酐濃度）、Scr（血清肌酸酐濃度）Ucr 與 Scr 單位要一致（mg/dL ÷ 100＝mg/mL）；V 是收集到的尿量（mL），t＝1440 min。 2. ★最常用 Cockcroft-Gault 公式：（女性要再 × 0.85）★ Clcr(male) = (140 − age) × BW ÷ (72 × Scr) Cockcroft-Gault 公式需年齡、體重、性別、Scr（mg/dL），不需 fe，★肥胖者要代 IBW（理想體重） 其他：Jelliffe [98 − 0.8(age − 20)]/Scr（女 ×0.9）；Schwartz（兒童）0.55L/Scr；不知道年齡、體重時：男 100/Scr − 12、女 80/Scr − 7。 ［圖］左：24 小時尿實測（例：Ucr 0.1 mg/mL、V 720 mL、Scr 0.02 mg/mL → 72/0.02/1440 = 2.5 mL/min）；右：CG 中 Clcr 與 Scr 成反比，老人差很多 即時演練 7-5. 男性 55 歲、體重 70 kg、身高 175 cm，serum creatinine 1.2 mg/dL，其 creatinine clearance 為多少 mL/min？(A) 25.0 (B) 44.6 (C) 68.9 (D) 86.4 7-6. 尿毒症病人 24 小時尿量 1.8 L，尿中肌酸酐 0.1 mg/mL，平均血中肌酸酐 2.2 mg/dL，其肌酸酐清除率為多少 mL/min？(A) 5.08 (B) 5.68 (C) 6.08 (D) 6.68 答：7-5 (C) 7-6 (B) ▍4. 腎病劑量調整 ★★ kU = knr + kr × ClcrU/ClcrN G = kU/kN = 1 − fe(1 − ClcrU/ClcrN) 上下標 U 代表尿毒症（腎功能不全）病人、N 代表腎功能正常者；knr 是非腎排除、kr 是腎排除速率常數；G 是劑量調整係數。 公式看起來好像很複雜，但其實你如果懂核心概念這邊不用看就可以走天下。核心概念是什麼？腎病人與一般病人主要的差異就是藥物的清除率（CL=kVd）（通常與 k 有關）。還記得前面說過「想要維持相同穩態濃度的話，調整劑量時，給藥速率和清除率成正比」。給藥速率就是給藥量除以給藥間隔（D/τ 或是輸注的 R），所以調整劑量有兩個方向：1. 調整給藥量（維持劑量）、2. 調整給藥間隔（τ）。如何正確比較 CL 的差距？要先確認腎臟排泄分率 fe 佔多少。 如果 fe＝1，那很好：Cockcroft-Gault 公式求出來腎病人 Clcr 去比正常人 Clcr（通常 100）就得到（例：30/100 = 0.3），0.3 就代表這個病人的清除率只有正常人的 0.3 倍。但如果是 fe＝0.6，那就把這個 0.3 再乘以 0.6 然後加上原本的 0.4（非腎臟排泄的部分），會得到 0.58，這才是這個腎臟病人/正常病人的分率。跟正常人比較，如果總 CL 是正常人的一半，那要嘛就把維持劑量減半，要嘛就把給藥間隔拉到兩倍。 ［圖］核心：維持相同 Css，D/τ ∝ CL（給藥速率與清除率成正比）；腎病人 CL 剩 1/2：① D 減半 或 ② τ 拉長 2 倍（擇一） ★劑量如何調整：正常劑量 × G（間隔不變）；例：fe = 0.8、病人 Clcr 只剩正常的 0.25 → G = 0.2 + 0.8 × 0.25 = 0.4（非腎的 0.2 不變，再加上打折後的腎部分）；★fe = 1 時，G 直接等於病人與正常人的 Clcr 比值；腎功能改善時，劑量也按同一比例往上調如果題目沒給 ClcrN 通常用 100 mL/min。 其他方法 ★Wagner method：%kU = a + b · Clcr（把病人 k 占正常 k 的百分比對 Clcr 作直線），截距 a＝1 − fe（非腎部分），讀出病人 Clcr 對應的 %；方法有 fe 法、清除率比例法、Wagner 法（★和前面那個 Wagner-Nelson 無關）。 若劑量不變、改延長間隔 → τU = τN/G：例如幾乎全由腎排的藥，Clcr 剩約 1/3 → G≈1/3，q8h 改成 q24h。延長間隔的峰谷差較大；減少劑量則濃度波動較小。 ［圖］左：Wagner 圖截距＝1 − fe；右：k 拆成不受影響的非腎＋打折的腎 即時演練 7-7. 某藥腎排除分率 80%，腎功能正常時 500 mg q8h；Clcr 降至 50 mL/min（正常 100）且間隔不變，劑量應為多少 mg？(A) 100 (B) 200 (C) 300 (D) 400 7-8. 某抗生素在健康人的半衰期為 6 hr，無尿病人為 30 hr；若病人腎功能減半，半衰期約為多少 hr？(A) 8 (B) 10 (C) 15 (D) 30 答：7-7 (C) 7-8 (B) ▍5. 透析 ★ ClD = Q × (Ca − Cv)/Ca t1/2,on = 0.693Vd ÷ (CL + ClD) Fr = 1 − e−kont ClD：透析清除率；t1/2,on：透析時的半衰期（kon：透析時的排除速率常數）；Fr：透析期間被移除的分率；Q：流經透析儀的血流速率；Ca：進入透析儀時的藥物濃度；Cv：離開透析儀時的濃度 透析的公式主要也是記得第一個，你只要記得一個概念：透析就是請另外一顆腎臟來幫你一起清藥物，所以透析期間，你們的清除率（CL）要加在一起、速率常數（k）也加在一起，但是分佈體積只算你的。移除分率（Fr）就是在透析的期間，你跟透析儀一起清掉的藥物佔原本的多少。 ★ClD＝透析速率（Q）× 萃取率（ER = (Ca − Cv)/Ca）；移除速率 Q(Ca − Cv)； ★透析中 kon = (CL + ClD)/Vd；★移除分率 Fr = 1 − e−kont（透析 t 小時清的比例）；透析儀負責的部分＝Fr × kD/kon（kD = ClD/Vd）；★透析前、中、後要分段計算：沒接透析用 koff、接上透析用 kon；★透析中要維持同樣濃度，劑量按總 CL 的倍數放大（例：病人 CL 10、ClD 30 → 總 CL 40，是原本的 4 倍，劑量也要 4 倍）。 ［圖］透析清除率＝血流 × 萃取率；接上透析時斜率變陡（kon） 即時演練 7-9. phenobarbital 的 Vd＝50 L、CL＝5 mL/min。洗腎病人引血流入透析儀的血流速率為 350 mL/min，進、出透析儀的濃度分別為 30 及 24 mg/L，透析清除率為？(A) 12 mL/min (B) 70 mL/min (C) 280 mL/min (D) 350 mL/min 7-10. 承上題，透析儀使用時（on）與關閉後（off）的半衰期各約多少 h？(A) on 115、off 8 (B) on 6.93、off 0.46 (C) off 115、on 8 (D) off 6.93、on 0.46 答：7-9 (B) 7-10 (C) ▍6. 新生兒與給藥體重 (D/τ)neo = (D/τ)adult × (BWneo/BWadult) × (t1/2,adult/t1/2,neo) 看起來很複雜，但其實就是：劑量先按體重換算，再按半衰期去調整，跟腎病人的調整蠻像的 ★先按體重換算劑量，再依 t1/2 縮小給藥速率（嬰兒 t1/2 是成人的幾倍，每 kg 的速率就除以幾）例：成人 10 mg/kg q6h，新生兒 t1/2 是成人 3 倍 → 每 kg 給藥速率剩 1/3；若改成 q12h，每次劑量為：10 × 12/6 × 1/3 ≈ 6.67 mg/kg 老人：★若 Vd 不變，給藥間隔與 t1/2 等比例延長；要比較兩種給法的平均濃度，就各自代入 Css,av = FD/(CLτ) 比大小。 ［圖］先按體重、再按半衰期比例縮小給藥速率 理想體重公式 IBWmale = 50 + 2.3 × (in − 60) IBWfemale = 45.5 + 2.3 × (in − 60) AdjBW = IBW + 0.4 × (ABW − IBW) 公式中的身高要換成吋（1 吋＝2.54 cm）：男 70 吋 ⇒ 50 + 2.3 × 10 = 73 kg；肥胖病人使用 aminoglycoside 時用 AdjBW（校正係數通常取 0.4）。 ［圖］左：IBW 與身高（吋）成直線；右：依實際／理想比例選體重 即時演練 7-11. 某抗生素在新生兒的半衰期約 4.5 小時（成人約 1.5 小時），成人劑量為每 6 小時 10 mg/kg。一名 12 磅重的嬰兒最適合的給藥方式為？(A) 1.08 mg q6h (B) 18.16 mg q8h (C) 36.32 mg q12h (D) 54.48 mg q24h 7-12. 女性病患身高 160 cm、體重 100 kg、68 歲，其 lean body weight（IBW）約為多少公斤？(A) 52 (B) 57 (C) 62 (D) 75 答：7-11 (C) 7-12 (A) ▍解題思路 1. 腎病調整：先求病人的 Clcr（Cockcroft-Gault，女性 ×0.85、肥胖用 IBW；或用 24 h 尿實測）→ 腎功能比例 RF = Clcr/100 → 調整係數 G = 1 − fe(1 − RF) → 每次劑量 × G，或給藥間隔 ÷ G（二選一）。 2. 透析：先求 ClD = Q · (Ca − Cv)/Ca → 透析中 kon = (CL + ClD)/V → 透析前後與透析中分段，各自用 C = C0e−kt 計算。 3. 鹽類：先換成活性部分（× S × F）；題目問的是鹽類劑量就再 ÷ S。單位換算：mL/min × 0.06＝L/h；mg/L＝μg/mL。 觀念篇 藥物治療濃度監測 Therapeutic Drug Monitoring（TDM） 項目 重點 TDM 檢體與時機 血中濃度與效應最直接；唾液接近游離濃度；★digoxin 分布慢，穩態下給藥前採谷濃度（服藥後 ≥ 6～8 h） 適合 TDM 治療窗窄、個體差異大：digoxin、aminoglycosides、抗癲癇藥、theophylline、lithium、vancomycin 族群藥動學 用大量病人稀疏數據估個體間／內變異；★±1 SD≈68%、±2 SD≈95%；固定效應＝典型參數與共變數，隨機效應＝個體間與殘差變異； 實測＞預期 ★F 大、Vd 或 CL 比預估小、★腎功能衰退、酵素抑制 實測＜預期 酵素誘導（吸菸 → theophylline CL↑）、未達穩態、蛋白結合↓使總濃度↓、順從性差 藥物 治療範圍 藥物 治療範圍 digoxin ★0.5～2 ng/mL（HF：0.5～0.9） lithium 0.6～1.2 mEq/L theophylline ★10～20 μg/mL phenytoin ★10～20 μg/mL valproic acid 50～100 μg/mL carbamazepine 4～12 μg/mL gentamicin ★峰值 5～10 μg/mL vancomycin 峰 20～40、谷 5～15 μg/mL procainamide 4～10 μg/mL 主題 重點 肝功能 bilirubin、ALP、AST/ALT、白蛋白、PT/INR；BUN 是腎指標；探針 ICG、galactose、antipyrine（Evans blue 測血漿容積） Child-Pugh ★膽白凝腹腦：bilirubin、albumin、PT/INR、腹水、腦病變；無 ALT/AST、ALP；ALT 不代表 CYP 活性 Scr／inulin Scr 0.5～1.3 mg/dL，受肌肉量影響；inulin＝真正 GFR（新生兒較低）；Clcr 因腎小管會少量分泌肌酸酐而稍高估 GFR；Clcr ＜ 30 mL/min 為重度腎功能不全，＜ 10～15 mL/min 需透析 腎病調整 ★需調（腎排）：vancomycin、gentamicin、digoxin、cefazolin；不需（肝排）：lidocaine、minocycline 透析方法 血液透析＝半透膜擴散，★易透析藥物特性：分子量小、水溶、蛋白結合低、Vd 小；腹膜透析可居家；血液灌流＝活性碳吸附（中毒）；血液過濾＝對流（約 25000 Da） 老年人 GFR、肝血流、白蛋白都下降；高首渡藥（如 felodipine）因肝代謝變慢，CL↓、F↑ 新生兒／肥胖 GFR 低、k 小、t1/2 長、全身水分高；肥胖者算 Clcr 用 IBW（理想體重）；實際體重 ABW ＜ IBW 時用 ABW；ABW ≤ 1.2 倍 IBW 時仍用 IBW