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（本講義取自《生物藥劑豆》講義草稿；［圖］處為原書圖示，待補） 第 8 回 吸收：生理因素與製劑因素 計算篇 ▍1. pH 分配假說與 Henderson–Hasselbalch（觀念） 只有未解離型能被動擴散；平衡時兩側未解離型相等，解離多的那側總濃度較大（離子捕捉）。 弱酸：[A−]/[HA] = 10pH−pKa 弱鹼：[BH+]/[B] = 10pKa−pH 弱酸在 pH 高於 pKa（較鹼）的環境中解離較多，弱鹼則在 pH 低於 pKa（較酸）時解離較多；pH 與 pKa 每差 1，離子型與分子型的比值就差 10 倍。例：弱酸 pKa 4.5，放在 pH 7.5 中：[A−]/[HA] = 10pH−pKa = 107.5−4.5 = 103 = 1000 → 離子：分子＝1000：1 未解離分率（分子型佔全部的比例）fun = 1/(1 + 10pH−pKa)；弱鹼則把指數反過來，fun = 1/(1 + 10pKa−pH)。 兩區（如尿液 U 與血漿 P）的總濃度比：平衡時兩側未解離型 HA 一樣多，先都設為 1；每一側的總量＝1＋該側離子量 10pH−pKa，兩側總量相除即得下式。 U/P = (1 + 10pHU−pKa) ÷ (1 + 10pHP−pKa)（weak acid） ［圖］左：未解離分率對 pH 的 S 型曲線；右：平衡時兩側 HA 一樣多，鹼性側 A− 被捕捉 即時演練 8-1. diclofenac 的 pKa 為 4.5，依 Henderson-Hasselbalch 公式，下列敘述何者正確？(A) pH 1.5 時主要以陽離子存在 (B) pH 1.5 時主要以陰離子存在(C) pH 7.5 時主要以陽離子存在 (D) pH 7.5 時主要以陰離子存在 答：8-1 (D) ▍2. 被動擴散：Fick 定律（觀念） dQ/dt = (DAK/h)(CGI − Cp) P = DK/h Papp = (dQ/dt) ÷ (A C0) 速率（dQ/dt）與 D（擴散係數）、K（分配係數）、A（面積）、濃度差成正比，與 h（膜厚）成反比；穿透係數 P 只由擴散係數、分配係數、膜厚決定，與濃度無關；在漏槽條件下（膜另一側濃度幾乎為 0，Cp ≈ 0），速率只與 CGI 成正比，屬一階。 Caco-2（人類結腸癌細胞單層）用來測腸道穿透性（吸收 ≥ 85% 判為高穿透）；Franz cell 用來測穿皮；若底側→頂側的通透比頂側→底側快，代表有 P-gp 把藥往腸腔外排。 ［圖］左：膜兩側濃度差推動擴散，K 越大、h 越薄越快；右：被動擴散是直線，載體媒介會飽和 ▍3. 溶離速率：Noyes–Whitney ★（觀念） dC/dt = DA(Cs − C)/h 由 Fick 第一定律推導而來；★溶離速率與 D（擴散係數）、A（表面積）、Cs（飽和溶解度）成正比，與 h（擴散層厚度）成反比；式中沒有分配係數；緊貼固體表面的溶液是飽和的，濃度＝Cs；在漏槽條件下（溶液中濃度 C ≪ Cs）可把 C 忽略，式子簡化為 dC/dt ≈ DACs/h。 ［圖］左：表面為 Cs，穿過厚度 h 的擴散層掉到 C；右：A↑ 或 h↓ 曲線爬得快，上限 Cs 不變 想讓溶離變快 改哪一項 做法 增加表面積 A 微粉化、崩散劑、界面活性劑（潤濕） 增加溶解度 Cs 鹽類、亞安定或非晶型、無水物、微環境 pH（buffered aspirin）、固體分散體（griseofulvin＋PEG） 減少擴散層 h ★攪拌（不改變 Cs 與 D） ★體外溶離受溶解度、粒徑、晶型、溫度、攪拌、賦形劑、製法影響；不純物幾乎無關；難溶藥的溶離才明顯受粒徑影響（粒徑越小溶得越快），如 griseofulvin、digoxin、phenytoin。 即時演練 8-2. 關於 Noyes-Whitney equation 的敘述，何者正確？(A) 可用來預測藥品儲存後的溶離安定性 (B) 溶離速率和藥物在媒液中的擴散係數成正比(C) 溶離速率和媒液的溫度成正比 (D) 溶離速率和製劑總重成反比 8-3. 改變溶離系統的攪拌速率，會影響下列何者？(A) 藥物的飽和溶解度 (B) 滯留層（stagnant layer）的厚度(C) 藥物的擴散速率常數 (D) 藥物的分配係數 答：8-2 (B) 8-3 (B) ▍4. pH 與溶解度、穿皮通量 Sacid = S0(1 + 10pH−pKa) Sbase = S0(1 + 10pKa−pH) J = (DK/h) C ★弱鹼在胃（酸性）溶得好，pH 升高溶解度下降；弱酸相反，越鹼越溶。solubility-pH 圖反映的是總溶解度，不能直接拿來評估解離程度。 穿皮：角質層為主要屏障；受分子大小、分配係數、角質層含水量影響，與密度無關。 ［圖］弱酸越鹼越溶、弱鹼越酸越溶；最低點就是未解離型的 S0 觀念篇 ▍1. 膜運輸與 pH ★★ 機制 耗能 載體 重點 代表 細胞旁路 × × ★走 tight junction，只許水溶性小分子（MW 400 以下） 水、尿素 被動擴散 × × ★大多數藥物的吸收方式；速率與濃度差成正比 多數口服藥 促進擴散 × ○ 靠載體但不耗能，只能順梯度；會飽和 葡萄糖（GLUT） 主動運輸 ○ ○ ★可逆濃度梯度；會飽和、會競爭；飽和後速率不再隨濃度上升（零階、非線性） 5-FU、鐵、levodopa 小胞運輸 ○ × ★胞飲（液體）、胞吞（顆粒）：口服沙賓疫苗、蛋白質；反向為胞吐（胰島素分泌） 沙賓疫苗 Paracellular pathway（細胞旁路）、Passive diffusion（被動擴散）、Facilitated diffusion（促進擴散）、Active transport（主動運輸）、Vesicular transport（小胞運輸／胞吞作用） ［圖］膜運輸機制示意 觀念 重點 胃中弱酸 多為未解離，理論上胃可吸收；實際仍以小腸為主（面積最大、血流豐富） 高極性 ★Aminoglycoside 口服幾乎不吸收，全身感染需注射；胜肽、蛋白質（insulin）口服被分解 尿液 pH 鹼化尿 → 弱酸（aspirin、phenobarbital）排多；酸化 → 弱鹼（amphetamine）排多 ▍2. 胃排空、食物、轉運蛋白 ★ 胃排空延遲 → 藥物較晚進到吸收部位（小腸）→ tmax 延後、Cmax 降低（AUC 不一定改變），酸不安定藥（penicillin G、erythromycin）在胃停留越久被破壞越多，BA 下降；小腸通過時間約 3～4 hr，相對固定。 類別 加快胃排空 延緩胃排空 藥物 ★metoclopramide、domperidone ★抗膽鹼藥、三環抗憂鬱藥、morphine、★酒精 食物 清淡、少量碳水化合物 ★脂肪、蛋白質、高熱量、高黏度 化學 低濃度 NaHCO3 酸（鹽酸最強；有機酸分子量越大越弱）、高滲透壓 姿勢／運動 右側臥、輕度活動 左側臥、激烈運動 主題 重點 食物／制酸劑 griseofulvin＋高脂餐 BA↑（脂肪幫助難溶藥溶解）；tetracycline＋牛奶 BA↓（與 Ca2+ 螯合）；多價陽離子與 tetracycline、quinolone 螯合，錯開 2 hr 疾病 CHF：腸血流↓、黏膜水腫 → furosemide 吸收變慢變少 雙峰 ★腸肝循環（ranitidine）、胃排空不規則、崩散不完全、吸收部位不連續；腎分泌不會造成雙峰 淋巴吸收 ★高脂溶性藥入乳糜微粒 → 胸管，避開首渡；脂質賦形劑促進；dextran sulfate 為 bleomycin 親淋巴載體 ABC／SLC ★ABC（P-gp、BCRP、MRP2）耗 ATP 多外排；SLC（OATP、OAT、OCT、PEPT1）多攝入；OATP1B1 變異 → simvastatin 肌病變 P-gp ATP 依賴的外排泵（主動運輸）；有基因多型；是細胞膜上的蛋白，不會在血中與藥物結合；受質多為疏水、帶正電的分子；迴腸、結腸表現量較高；腫瘤細胞大量表現時造成多重抗藥性；★抑制劑 amiodarone、quinidine、verapamil → digoxin↑ PEPT1 cephalexin、cefadroxil、captopril、valacyclovir 經此吸收 即時演練 8-4. 下列何者不會延遲胃排空？(A) 並服 metoclopramide (B) 激烈的運動 (C) 喝大量酒（未吐） (D) 靠左側躺 答：8-4 (A) ▍3. 製劑因素：吸收步驟、晶型、賦形劑 ★ 觀念 重點 順序與限速 先崩散再溶離；速放錠的吸收限速步驟可能是崩散、溶離或穿膜；★難溶藥 → 溶離限速；控釋錠 → 製劑釋放限速 劑型吸收快慢 溶液 ＞ 懸液 ＞ 散劑 ＞ 膠囊 ＞ 錠劑 ＞ 包衣錠 設計先看物化性質 ★溶解度、溶離速率、pKa、分配係數、粒徑、多晶型、安定性；★Vd、胃排空、代謝屬生理因素（不是藥物本身的物化性質）；水溶性、溶離速率、酸鹼性、首渡都會影響 BA BA 差的原因 cyclosporine、rifampin 溶解低；didanosine 胃酸不安定；propranolol 首渡效應大 胃酸不安定 ★erythromycin 怕胃酸：胃中溶出越少、被破壞越少，BA 越高，因此：做成腸溶衣或★難溶鹽／酯（stearate、estolate） 不同晶型 ★化學組成、結構、分子量、反應性相同；★溶解度、溶離、熔點、密度、硬度、安定性不同；需做 BE溶離速率：★非晶型 ＞ 亞安定型 ＞ 安定型：越高越不安定、溶得越快★無水物通常比水合物溶得快（ampicillin、caffeine、theophylline）；erythromycin 例外（二水 ＞ 單水 ＞ 無水） 代表藥 ★chloramphenicol palmitate β 型（亞安定）吸收好；★ampicillin 無水物較好；penicillin G Na 結晶型較安定 賦形劑 代表 溶離速率 重點 崩散劑 Avicel、Explotab、starch ↑ ★加速崩散；濃度越高越快 界面活性劑 SLS、polysorbate ↑ ★改善潤濕、微胞增溶 疏水潤滑劑 Mg stearate、talc ↓ ★疏水，包住顆粒阻礙潤濕；負面影響最大； 腸溶衣、增黏 CAP、shellac、MC、EC、蠟 ↓ 延遲釋放；★黏稠層或疏水屏障 水溶性膜衣 HPMC（低黏度） — 對 ka、tmax、AUC 影響最小 鈣鹽稀釋劑 碳酸鈣、磷酸鈣 — 與 tetracycline 螯合 其他 BCS II、軟膠囊 — 軟膠囊用與水互溶不揮發媒液（PEG 400）；indomethacin 胃潰瘍來自藥物本身作用，改膠囊無效 即時演練 8-5. 下列敘述何者最正確？(A) ampicillin anhydrate 的溶解度較 trihydrate 差(B) erythromycin anhydrate 的吸收較 dihydrate 佳(C) 一般非結晶型藥物的溶離速率較結晶型佳(D) 加入過量的界面活性劑有助於藥物溶離 8-6. BCS class 2 原料藥的口服製劑，顯著增加下列何種賦形劑的比例會延長 Tmax？(A) starch (B) magnesium stearate (C) microcrystalline cellulose (D) lactose 答：8-5 (C) 8-6 (B) ▍4. 給藥途徑 途徑 重點 代表藥物 舌下 ★經頸靜脈 → 上腔靜脈，避開首渡 ★吸收快（比口頰快）使用水溶性賦形劑，讓錠劑迅速溶解適合：低劑量、脂溶性、小分子藥物 ★nitroglycerin、isosorbide dinitrate 口頰 ★經頸靜脈 → 上腔靜脈，避開首渡 ★吸收較慢（比舌下慢）適合：低劑量、脂溶性、小分子藥物 testosterone 鼻腔 黏膜血流豐富，吸收快，避開首渡 calcitonin、desmopressin 吸入 粒徑 1～5 μm 才能到達下呼吸道，避開首渡 — IM 肌肉注射 吸收速度受注射部位血流與載體影響懸液 ＜ 水溶液（懸液較慢）加 epinephrine → 血管收縮 → 吸收減慢 — SC 皮下注射 吸收速度受注射部位血流與載體影響懸液 ＜ 水溶液（懸液較慢）加 epinephrine → 血管收縮 → 吸收減慢 insulin lispro、aspart；somatropin（蛋白質） 穿皮 TDDS 【優點】★避開首渡、延長作用時間、可撕除即停藥【缺點】起效慢、不能快速給予大量藥物【適合】小分子、脂溶性適中、強效低劑量 控速膜 → 近似零階釋放 直腸 ★上段 → 上直腸靜脈 → 門靜脈 → 有首渡中、下段 → 中／下直腸靜脈 → 下腔靜脈 → 部分避開首渡【缺點】吸收面積小、吸收不規則 — ★Haloperidol：lactate 溶液 IM 速效（20 min）；decanoate 為脂溶性酯類前驅藥，油中深部肌注成儲庫，每 4 週一次