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學習重點 遺傳性球形紅血球症（hereditary spherocytosis, HS）是紅血球細胞膜蛋白（膜骨架）缺陷造成的遺傳性溶血性貧血，不是 DNA 合成、血色素合成或代謝酵素異常。 HS 的膜缺陷屬於膜骨架與脂雙層之間的垂直作用力（vertical interaction）減弱，常見缺陷蛋白包括 spectrin、ankyrin、band 3、protein 4.2。 球形紅血球的表面積／體積比降低，變形能力差、滲透脆性增加，是各型紅血球中最容易破裂者；主要在脾臟發生血管外溶血。 檢驗：滲透脆性試驗（37℃孵育 24 小時後更明顯）、EMA 結合 band 3 搭配流式細胞儀、自發性溶血試驗；特徵性指數為 MCHC 增高，Coombs test 陰性。 治療：脾臟切除可減少紅血球被破壞而改善貧血，但膜缺陷與球形紅血球仍存在。 核心觀念 一、HS 的膜缺陷：垂直作用力異常 紅血球膜由脂雙層與其下方的膜骨架構成。膜骨架以 spectrin 為主體，經由 ankyrin 與 protein 4.2 連接到穿膜蛋白 band 3，把骨架「垂直」固定在脂雙層上；spectrin 之間及 spectrin–actin–protein 4.1 的連接則屬「水平」作用力。 HS 的缺陷蛋白（spectrin、ankyrin、band 3、protein 4.2）使垂直連結變弱，脂雙層失去支撐而以小囊泡形式逐漸脫落，紅血球膜面積減少、體積大致不變，於是由雙凹盤狀變成球形。若選項列出 spectrin、actin、glycophorin、glycoprotein 等蛋白，問 HS 的缺陷蛋白應選 spectrin。 比較項目遺傳性球形紅血球症（HS）遺傳性橢圓形紅血球症（HE） 作用力缺陷垂直作用力弱水平作用力弱 典型分子機轉spectrin、ankyrin、band 3、protein 4.2 缺乏，膜脂質流失spectrin heterodimers 無法 self-associate 成 tetramer、protein 4.1 異常 結果表面積減少 → 球形紅血球骨架穩定性差 → 橢圓形紅血球 其他易混淆敘述：「鉀離子通透性變高」屬於陽離子通透異常（如遺傳性口形紅血球症）；HS 的根本問題是膜蛋白，不是膜磷脂質本身異常。 二、紅血球形態與滲透脆性 球形紅血球的表面積／體積比降低，細胞已接近能容納最大體積的形狀，幾乎沒有再膨脹的餘裕。放入低張溶液時水分進入細胞，球形紅血球稍微膨脹就破裂，因此滲透脆性增加，在比正常紅血球更高的 NaCl 濃度就開始溶血，也就是無法耐受較低濃度的食鹽水。 與 sickle cell、target cell、tear drop cell 相比，spherocyte 最容易破裂。球形紅血球變形能力差，不易通過脾臟紅髓的狹窄通道，滯留後被巨噬細胞吞噬，造成血管外溶血，臨床可見貧血、黃疸、脾腫大及膽色素結石。 情況表面積／體積比滲透脆性 HS（球形紅血球）降低增加（曲線右移，高濃度即溶血） Thalassemia major、靶形紅血球、鐮刀型貧血相對增加（細胞扁薄、血色素少）降低（可耐受更低濃度食鹽水） 正常紅血球正常正常 三、滲透脆性試驗 將紅血球置於一系列不同濃度的低張 NaCl 溶液中，測量各濃度的溶血百分比。是 HS 的經典檢驗，題目問「可用於檢驗或確定診斷 HS 的試驗」即選 osmotic fragility test。 輕症 HS 新鮮血液的結果可能接近正常，因此將血液置於 37℃孵育 24 小時後再測（incubated osmotic fragility）。孵育期間葡萄糖耗盡，HS 紅血球進一步流失膜面積、球形化更嚴重，使異常結果更加顯著，提高敏感度。 四、自發性溶血試驗（autohemolysis） 無菌血液置於 37℃孵育 24（～48）小時，HS 紅血球會出現顯著自發性溶血；外加葡萄糖可使溶血明顯減輕（被矯正），這是 HS 的典型特徵。 五、EMA 流式細胞儀分析 Eosin-5′-maleimide（EMA）是螢光染劑，主要與紅血球膜上的 band 3 共價結合。HS 紅血球 band 3 或相關膜蛋白減少、膜面積變小，EMA 結合量下降，流式細胞儀測得的平均螢光強度降低，可用於篩檢 HS。EMA 的結合對象是 band 3，不是 spectrin、ankyrin 或 glycophorin A。 檢驗主要用途 Osmotic fragility test、EMA 流式細胞儀HS Sugar water test、Acid serum test（Ham test）PNH（陣發性夜間血紅素尿症） Solubility testHbS（鐮刀型血紅素） Aplastic anemia、pernicious anemia、PNH 都不是 EMA 篩檢的對象。 六、實驗室特徵 MCHC 增高：細胞失去膜面積而脫水，血色素濃度相對集中，是 HS 最具代表性的紅血球指數變化。 血片可見無中央淡染區的球形紅血球，外觀深染，不是 microcytic hypochromic。 紅血球數目因溶血而正常或下降，不會上升；網狀紅血球增加，反映骨髓代償。 滲透脆性增加，自發性溶血增加且可被葡萄糖矯正。 Coombs test 陰性：HS 是膜缺陷造成的非免疫性溶血。若球形紅血球合併 Coombs 陽性，應考慮自體免疫溶血性貧血。 七、治療原則與脾臟切除 脾臟是 HS 紅血球被攔截與破壞的主要場所。脾臟切除可減少紅血球被破壞，延長紅血球壽命，改善貧血、黃疸並減少膽結石。但切脾不會矯正膜缺陷，術後血片仍可見球形紅血球，滲透脆性仍增加；也不是藉由增加變形能力、減少 opsonization（HS 並非抗體調理造成）或減少活性氧發揮作用。 其他處置包括補充葉酸以支持代償性造血、嚴重貧血時輸血；切脾前後需注意感染風險並進行疫苗接種。 常考陷阱 「垂直」與「水平」互換：HS 為垂直作用力弱；「水平作用力弱」與「spectrin heterodimers 無法 self-associate」屬於遺傳性橢圓形紅血球症。 「RBC 可耐受較低濃度食鹽水」：錯。HS 滲透脆性增加，在較高濃度 NaCl 就溶血；能耐受較低濃度的是 thalassemia、靶形紅血球。 Thalassemia major 的滲透脆性：是降低，不是增高或正常。 孵育溫度：37℃、24 小時；不是 5℃、25℃、56℃。 「外加 glucose 自發性溶血亦不減輕」：錯。HS 的自發性溶血可被葡萄糖明顯矯正。 「microcytic hypochromic」：錯，HS 紅血球深染、MCHC 增高；低色素是缺鐵與地中海型貧血的特徵。 「Coombs test (+)」：錯，HS 為非免疫性溶血。 「紅血球數目上升」「脆性降低」：都與 HS 相反。 EMA 的結合蛋白：是 band 3，不是 spectrin、ankyrin、glycophorin A；EMA 篩檢的是 HS，不是 PNH。 PNH 的檢驗混入：sugar water test、acid serum test 用於 PNH；solubility test 用於 HbS。 病因混淆：HS 是膜蛋白異常，不是 DNA 合成（巨母紅血球性貧血）、代謝酵素（如 G6PD 缺乏）或血色素合成異常，也不是膜磷脂質異常。 切脾機轉：答「減少紅血球破壞」；不是增加變形能力、減少 opsonization 或減少活性氧。 記憶口訣 「球形垂直斷，橢圓水平亂」：HS 垂直作用力弱，HE 水平作用力弱。 「球最脆，地貧不脆」：spherocyte 滲透脆性增加、最易破；thalassemia、靶形紅血球脆性降低。 「三十七、二十四，糖來救」：37℃孵育 24 小時異常更明顯，自發性溶血可被葡萄糖矯正。 「EMA 抓 band 3，螢光變暗是 HS」。 「濃 MCHC、Coombs 陰、切脾少破壞」。