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學習重點 起始反應與關鍵酶：甘胺酸（glycine）與琥珀醯輔酶 A（succinyl CoA）在粒線體內經 δ-胺基乙醯丙酸合成酶（ALA synthase，ALAS）縮合成 δ-ALA。ALAS 是血基質合成的速率限制酶，需要維生素 B₆ 的活性型磷酸吡哆醛（PLP）作為輔因子。 合成位置「粒線體→細胞質→粒線體」：起始反應及後段（原紫質形成、鐵嵌入）在粒線體，中間步驟在細胞質。考題問 heme 或 protoporphyrin「主要」在哪裡合成，答案都是粒線體。 heme 的組成：一個原紫質 IX（protoporphyrin IX）加一個 Fe²⁺，由亞鐵螯合酶（ferrochelatase，又稱 heme synthase）在粒線體內催化嵌入。 heme 與血紅素（hemoglobin）不同：heme 合成不需要珠蛋白（globin）。heme 與 α₂β₂ 珠蛋白四聚體在細胞質結合成血紅素，heme 同時會調控珠蛋白的合成。 成熟紅血球不能合成血紅素：血紅素生成只見於紅血球前驅細胞到網狀紅血球階段。 核心觀念 一、血基質合成的整體途徑 血基質（heme）的合成始於粒線體。甘胺酸與琥珀醯輔酶 A 在 ALAS 催化下縮合成 δ-ALA，這一步需要 PLP（維生素 B₆）。 δ-ALA 離開粒線體進入細胞質後，由 ALA 脫水酶（ALA dehydratase）把兩個 δ-ALA縮合成一個膽色素原（porphobilinogen，PBG）。接著四個 PBG縮合成線狀四吡咯，再閉環成尿卟啉原 III（uroporphyrinogen III），然後去羧化成糞卟啉原 III（coproporphyrinogen III）。 糞卟啉原 III 再回到粒線體，依序轉成原紫質原 IX（protoporphyrinogen IX）及原紫質 IX。最後亞鐵螯合酶把 Fe²⁺ 嵌入原紫質 IX，完成 heme。所以原紫質的形成和鐵的嵌入都在粒線體內完成。 階段 位置 代表反應 起始（速率限制步驟） 粒線體 甘胺酸＋琥珀醯輔酶 A → δ-ALA（ALAS，需 PLP／B₆） 中間步驟 細胞質 2 δ-ALA → PBG；4 PBG → 尿卟啉原 III → 糞卟啉原 III 後段 粒線體 糞卟啉原 III → 原紫質原 IX → 原紫質 IX 最終鐵化 粒線體 原紫質 IX＋Fe²⁺ → heme（亞鐵螯合酶／heme synthase） 血紅素組裝 細胞質 heme＋α₂β₂ 珠蛋白四聚體 → hemoglobin（珠蛋白由核糖體合成） 二、ALAS、維生素 B₆ 與速率限制 ALAS 是血基質（及原紫質）合成途徑中最主要的速率決定酶，催化的反應是： 甘胺酸＋琥珀醯輔酶 A → δ-ALA＋CO₂＋CoA 這個反應需要 PLP，所以維生素 B₆ 在紅血球前驅細胞中的主要角色就是參與 Succinyl CoA＋glycine → δ-ALA。B₆ 缺乏會使 heme 合成下降，可造成小球性低色素性貧血或鐵粒幼紅血球貧血（sideroblastic anemia）。 容易混淆的維生素反應： 反應 所需維生素 Succinyl CoA＋glycine → δ-ALA B₆（PLP） Homocysteine → Methionine B₁₂（甲鈷胺）＋葉酸 Methylmalonyl CoA → Succinyl CoA B₁₂（腺苷鈷胺） dUMP → dTMP 葉酸（methylene-THF） 注意：琥珀醯輔酶 A 是 ALAS 的受質，不是酵素。Adenosine deaminase、pyruvate kinase 與 heme 合成的速率控制無關。 三、原紫質、鐵與 heme 的關係 形成一個 heme 需要： 一個原紫質 IX； 一個 Fe²⁺（亞鐵，不是 Fe³⁺，也不是 4 個鐵）； 由亞鐵螯合酶（heme synthase）在粒線體內催化。 PBG、尿卟啉原、糞卟啉原都是較早期的中間產物，不會直接和鐵結合成 heme。直接和鐵結合的是原紫質（protoporphyrin）。參與 heme 合成的物質有 succinyl CoA、glycine、Fe²⁺ 和 protoporphyrin；α-globin 不參與 heme 合成。 四、heme 與血紅素形成的區別及調控 heme 在粒線體合成完成後，運送到細胞質，與核糖體合成的 α、β 珠蛋白鏈結合，形成成人主要血紅素 HbA 的 α₂β₂ 四聚體。heme 與 globin 的結合在細胞質，不在核糖體、內質網、細胞核或粒線體。 heme 的調控作用： heme 會促進珠蛋白合成。heme 不足時，heme 調控抑制因子（HRI）被活化，抑制珠蛋白的轉譯，使 heme 與 globin 的產量保持平衡。 heme 也會以負回饋抑制 ALAS。 哪些細胞能合成血紅素：血紅素生成從早期有核紅血球前驅細胞（如 normoblast）開始，持續到仍有殘存粒線體與核糖體的網狀紅血球。成熟紅血球沒有細胞核、粒線體和核糖體，不能再合成 heme 或血紅素。Normoblast 中 heme 的合成發生在粒線體。 常考陷阱 「原紫質與鐵組裝成 heme 是在 ribosome 完成」：錯。鐵的嵌入在粒線體，由亞鐵螯合酶（heme synthase）完成。核糖體只負責合成珠蛋白多肽。 「自紅血球前驅細胞至成熟紅血球都可見血色素生成」：錯。成熟紅血球沒有粒線體和核糖體，血紅素生成只到網狀紅血球為止。 heme 合成位置選細胞質、內質網、高基氏體或細胞核：錯。heme 和 protoporphyrin 的合成，主要都答粒線體。 heme 與 globin 結合的位置選粒線體：錯。heme 與 α₂β₂ 四聚體在細胞質結合。要分清「heme 在粒線體合成」和「血紅素在細胞質組裝」。 把 α-globin 當成 heme 合成的原料：錯。heme＝原紫質 IX＋Fe²⁺；hemoglobin＝heme＋globin。 和鐵結合的對象選 PBG、尿卟啉原或糞卟啉原：錯。直接與鐵結合的是 protoporphyrin。 鐵的形式選 Fe³⁺ 或 4 個鐵：錯。一個原紫質＋一個 Fe²⁺＝一個 heme。血紅素整個分子有 4 個 heme，所以含 4 個鐵，但這是指 hemoglobin，不是單一 heme。 ALAS 的輔因子誤答 B₁₂：ALAS 需要 B₆（PLP）。B₁₂ 參與的是 homocysteine → methionine 和 methylmalonyl CoA → succinyl CoA；葉酸參與 dUMP → dTMP。 速率限制酶誤選 succinyl CoA：succinyl CoA 是受質，不是酶。速率限制酶是 δ-ALA synthase。 PBG 的 ALA 數量：一個 PBG 由兩個 δ-ALA縮合而成，四個 PBG 再組成四吡咯環（尿卟啉原）。要分清「2 ALA → 1 PBG」和「4 PBG → 1 卟啉環」。 記憶口訣 「甘琥 B₆ 起 ALA，粒線體開工；二 ALA 成 PBG，四 PBG 成一環，細胞質走中段；回到粒線體成原紫，一個亞鐵進來成 heme。」 「heme 粒線體、血紅素細胞質、globin 核糖體；成熟紅球無胞器，不能再造血色素。」