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學習重點 甲硫氨酸合成酶反應：維生素 B12 是輔酶，催化同半胱氨酸（homocysteine）再甲基化為甲硫氨酸（methionine），同時將 5-甲基四氫葉酸（methyl THF）轉回四氫葉酸（THF）。 胸腺嘧啶核苷酸合成：5,10-亞甲基四氫葉酸（細胞內為聚麩胺酸型）提供單碳單位，使 dUMP 轉變為 dTMP。此步驟是 DNA 合成的關鍵；葉酸缺乏時 dTMP 合成受抑制，造成巨幼紅血球性貧血。 B12 與葉酸的代謝連結：methyl THF 進入細胞後，必須先靠 B12 轉成 THF，才能形成聚麩胺酸並滯留在細胞內，再轉為 5,10-亞甲基 THF 參與 dTMP 合成。B12 缺乏會造成「甲基葉酸陷阱」。 B12 的兩項重要反應：一是同半胱氨酸轉為甲硫氨酸，二是甲基丙二醯輔酶 A 轉為琥珀醯輔酶 A。 核心觀念 一、四氫葉酸是單碳單位的主要載體 四氫葉酸（THF）及其衍生物負責攜帶與轉移單碳單位。碳的形式不同，參與的反應也不同。本單元最重要的是 5-甲基 THF與5,10-亞甲基 THF。 葉酸衍生物 主要參與反應 重要產物或意義 5-甲基 THF（methyl THF） 甲硫氨酸合成酶反應，需 B12 參與 同半胱氨酸轉為甲硫氨酸，並再生 THF；也是血漿中葉酸的主要運輸形式 5,10-亞甲基 THF 胸腺嘧啶合成酶反應 dUMP 轉為 dTMP，支援 DNA 合成 10-甲醯 THF 嘌呤核苷酸生合成 提供嘌呤環合成所需的單碳單位 葉酸衍生物在細胞內常與多個麩胺酸連結，形成聚麩胺酸型（polyglutamate）。聚麩胺酸化有助於把葉酸留在細胞內，並提高它作為輔酶的效率。因此，細胞內參與 dTMP 合成的輔酶是 5,10-亞甲基 THF 聚麩胺酸。 二、B12 參與甲硫氨酸合成，同時再生 THF 甲硫氨酸合成酶反應可簡化為： 同半胱氨酸＋5-甲基 THF →（B12）→ 甲硫氨酸＋THF B12 在反應中擔任甲基的中繼站。它先從 5-甲基 THF 接收甲基，形成甲基鈷胺素，再把甲基轉移給同半胱氨酸，使同半胱氨酸成為甲硫氨酸；5-甲基 THF 則轉回 THF。 因此，甲硫氨酸的生成需要甲基 THF 提供甲基，而甲基 THF 要交出甲基並再生 THF，則需要 B12。若細胞（例如紅血球）無法獲得葉酸，就缺少甲基來源，無法經此途徑合成甲硫氨酸。異白胺酸、白胺酸、離胺酸都不是靠這個反應生成。 三、methyl THF 進入細胞後的路徑 血漿中的葉酸主要以 methyl THF 的形式進入細胞。它要用於 DNA 合成，需依序經過以下步驟： methyl THF → THF：由甲硫氨酸合成酶催化，必須有 B12 參與。 THF → THF 聚麩胺酸：methyl THF 本身不易被接上聚麩胺酸，必須先轉成 THF 才能聚麩胺酸化並滯留於細胞內。 THF 聚麩胺酸 → 5,10-亞甲基 THF 聚麩胺酸：接受單碳單位（例如來自絲胺酸），成為 dTMP 合成的輔酶。 所以「methyl THF 須轉換為何種形式才能把 dUMP 轉為 dTMP」，答案是 5,10-亞甲基 THF 聚麩胺酸；而「methyl THF 轉成 THF 需要何者參與」，答案是 B12。 四、5,10-亞甲基 THF 參與 dTMP 與 DNA 合成 胸腺嘧啶合成酶（thymidylate synthase）催化下列反應： dUMP＋5,10-亞甲基 THF → dTMP＋二氫葉酸（DHF） 5,10-亞甲基 THF 同時提供一個碳原子及還原當量，使 dUMP 轉為 dTMP。生成的 DHF 由二氫葉酸還原酶（DHFR）利用 NADPH 還原成 THF，再重新形成 5,10-亞甲基 THF，循環使用。Methotrexate 會抑制 DHFR，使 THF 無法再生。 dTMP 是 DNA 中胸腺嘧啶核苷酸的前驅物。葉酸缺乏時，dTMP 合成受抑制，DNA 複製與細胞分裂跟著受影響，造成巨幼紅血球性貧血。它的基本特徵是 DNA 合成不足，使細胞核成熟落後於細胞質。 要特別區分：此反應的主要產物是 dTMP，不是 dAMP、dGMP 或 dCMP。dAMP、dGMP 屬於嘌呤核苷酸，嘌呤環合成使用 10-甲醯 THF；dCMP 雖然是嘧啶核苷酸，但它的生成不經 5,10-亞甲基 THF 加上甲基。胸腺嘧啶是 DNA 中唯一需要葉酸「加甲基」才能形成的鹼基。 五、B12 缺乏造成功能性葉酸缺乏（甲基葉酸陷阱） B12 缺乏時，甲硫氨酸合成酶無法正常運作，5-甲基 THF 的甲基轉不出去。結果 5-甲基 THF 大量累積，可參與其他單碳反應的 THF 相對不足，稱為甲基葉酸陷阱。 血清葉酸：methyl THF 回堆在血中，濃度可正常甚至偏高。 紅血球葉酸：methyl THF 無法轉成 THF，就無法聚麩胺酸化，葉酸留不住在細胞內，因此紅血球葉酸下降。 臨床表現：dTMP 合成不足，出現巨幼紅血球性貧血；同半胱氨酸累積，造成高同半胱氨酸血症。 判讀原則：血清葉酸正常、紅血球葉酸下降時，最可能是膳食缺乏 B12。若是單純膳食缺乏葉酸，血清葉酸通常會先下降。維生素 K 與凝血因子羧化有關，與葉酸滯留無關。 六、B12 參與的兩項重要代謝反應 B12 活性形式 酵素 反應 甲基鈷胺素 甲硫氨酸合成酶 同半胱氨酸轉為甲硫氨酸，並使 5-甲基 THF 再生為 THF 腺苷鈷胺素 甲基丙二醯輔酶 A 變位酶 甲基丙二醯輔酶 A 轉為琥珀醯輔酶 A 因此，B12 缺乏除了影響甲硫氨酸與葉酸代謝，也會使甲基丙二醯輔酶 A（甲基丙二酸）累積，並可伴隨神經系統症狀。dUMP → dTMP 是葉酸（5,10-亞甲基 THF）直接參與的反應，B12 只是間接維持 THF 的供應。G-6-P 轉為 F-1,6-DP 屬於糖解作用，與 B12 無關。 常考陷阱 把同半胱氨酸的產物記成半胱氨酸。B12 參與的再甲基化是「同半胱氨酸 → 甲硫氨酸」；cysteine、tryptophan、glycine 都不是此反應的產物。 葉酸不足時「無法合成的胺基酸」選錯。葉酸提供甲基給同半胱氨酸，所以缺乏葉酸受影響的是 methionine，不是 isoleucine、leucine、lysine。 看到「參與 DNA 合成的葉酸」就選甲基 THF 或 THF。直接作為 dTMP 合成輔酶的是 5,10-亞甲基 THF（聚麩胺酸）；methyl THF 主要參與甲硫氨酸合成，THF 本身並未攜帶碳。 只記住聚麩胺酸，卻忘了碳的形式。正確答案是 5,10-亞甲基 THF 聚麩胺酸，不是 THF 聚麩胺酸或 DHF 聚麩胺酸。DHF 是 dTMP 反應後的產物，不是碳供體。 混淆 dTMP 與其他去氧核苷酸。5,10-亞甲基 THF 參與的是 dUMP → dTMP；葉酸缺乏導致巨幼紅血球性貧血，是因為 dTMP 合成受抑制，不是 dAMP、dCMP 或 dGMP。 methyl THF 轉 THF 的參與者選錯。需要的是 Vitamin B12。Methotrexate 是 DHFR 抑制劑；polyglutamate 要在 THF 形成後才接上；thymidylate（dTMP）是 dTMP 合成的產物，三者都不是這一步所需。 把 dUMP → dTMP 當成 B12 直接參與的反應。B12 的兩項反應是「同半胱氨酸 → 甲硫氨酸」與「甲基丙二醯輔酶 A → 琥珀醯輔酶 A」。dUMP → dTMP 由胸腺嘧啶合成酶與 5,10-亞甲基 THF 完成；G-6-P → F-1,6-DP 則屬於糖解作用。 血清葉酸正常、紅血球葉酸下降時選「葉酸缺乏」。這是甲基葉酸陷阱的典型表現，應判斷為 B12 缺乏：methyl THF 無法轉成 THF，就無法聚麩胺酸化而滯留在紅血球內。維生素 K 與此無關。 誤認巨幼紅血球性貧血與缺鐵有關。缺鐵主要影響血紅素合成，造成小球性貧血；巨幼紅血球性貧血的核心是 DNA 合成障礙，見於葉酸或 B12 缺乏。 記憶口訣 「甲基給甲硫，亞甲給 dTMP；B12 救 THF，甲丙變琥珀。」 甲基給甲硫：5-甲基 THF 在 B12 協助下，把甲基交給同半胱氨酸，形成甲硫氨酸。 亞甲給 dTMP：5,10-亞甲基 THF（聚麩胺酸）提供 dUMP → dTMP 所需的單碳單位。 B12 救 THF：缺 B12 時，葉酸被困在 methyl THF 形式（甲基葉酸陷阱），表現為血清葉酸正常、紅血球葉酸低。 甲丙變琥珀：B12 參與甲基丙二醯輔酶 A 轉為琥珀醯輔酶 A。 路徑口訣：「甲 → 四 → 聚 → 亞甲」，即 methyl THF →（B12）→ THF → THF 聚麩胺酸 → 5,10-亞甲基 THF 聚麩胺酸 → 合成 dTMP。