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學習重點 惡性貧血的定義：典型惡性貧血是自體免疫性胃炎破壞胃壁細胞，使內在因子（intrinsic factor，IF）缺乏，造成維生素B12（cobalamin）吸收障礙的慢性巨幼紅血球性貧血。問「最主要缺乏什麼」或「主要致病因子」時，答案是IF；B12缺乏是IF缺乏造成的結果。 自體免疫標的：自體抗體攻擊的器官是胃。抗胃壁細胞抗體主要針對胃壁細胞的H⁺/K⁺-ATPase；抗內在因子抗體直接妨礙IF與B12結合，或妨礙IF－B12複合體在迴腸被吸收。 IF的基本性質：IF是一種醣蛋白，由胃壁細胞分泌，而不是由腸壁細胞合成。 典型血液學表現：血紅素與血容積比下降、MCV增加、嗜中性白血球分葉過多、可見巨大血小板，骨髓呈巨幼紅血球性變化。 受影響器官：胃腸道、骨髓與神經系統會出現病理變化；肝臟不是惡性貧血的典型病變器官。 核心觀念 一、內在因子的來源與維生素B12吸收路徑 IF是一種由胃壁細胞（parietal cells）合成的醣蛋白，作用是協助維生素B12在迴腸末端被吸收。 食物中的B12經胃酸與胃蛋白酶（pepsin）作用從食物蛋白中釋出，先與唾液及胃液中的R蛋白（haptocorrin，又稱cobalophilin，即transcobalamin I）結合。 進入十二指腸後，胰臟蛋白酶分解R蛋白，B12釋出並改與IF結合。 IF－B12複合體在迴腸末端與上皮細胞的專一受體（cubilin）結合而被吸收。 進入血液後，由運鈷胺素II（transcobalamin II，TC-II）運送至骨髓與各組織利用。 在這條路徑中，惡性貧血出問題的是IF。TC-II是正常的血漿運輸蛋白，惡性貧血病人的TC-II蛋白本身並不減少；cobalophilin、pepsin、albumin也都不是惡性貧血的核心缺陷。 二、惡性貧血的自體免疫機制 典型惡性貧血屬於自體免疫性胃炎，是一種慢性疾病，常見兩類自體抗體： 抗體主要標的致病結果 抗胃壁細胞抗體（anti-parietal cell antibody）胃壁細胞的H⁺/K⁺-ATPase（質子幫浦）胃底與胃體黏膜萎縮、壁細胞減少，胃酸缺乏，IF分泌減少。 抗內在因子抗體（anti-IF antibody）IF本身或IF－B12複合體使B12無法與IF結合，或複合體無法在迴腸被吸收。 抗內在因子抗體再分為兩型： 類型作用 Type I（blocking antibody，阻斷型）阻斷IF與B12結合 Type II（binding antibody，結合型）與IF或IF－B12複合體結合，阻斷複合體與迴腸受體結合 抗H⁺/K⁺-ATPase抗體敏感度高，但也可見於其他萎縮性胃炎、自體免疫甲狀腺疾病，甚至部分正常老年人，因此不能單憑它專一性診斷惡性貧血。抗IF抗體的專一性較高。 三、胃腸道病理變化與H. pylori 自體免疫反應主要攻擊胃，造成慢性萎縮性胃炎，出現壁細胞減少、IF不足、胃酸缺乏及高胃泌素血症。長期胃黏膜萎縮會提高胃腺癌與胃類癌的風險，但惡性貧血本身不等於胃癌。舌炎（舌頭光滑、發紅）也是常見的消化道表現。 幽門螺旋桿菌（H. pylori）長期感染可導致萎縮性胃炎，並可能誘發針對胃壁細胞的自體免疫反應，是老年人惡性貧血的原因之一。 惡性貧血多見於中老年人，女性略多於男性，並不是男多於女。 四、B12缺乏造成的血液學與神經病變 B12是DNA合成所需的輔因子。缺乏時，細胞核成熟落後於細胞質，造成巨幼紅血球性變化： 血紅素與血容積比下降，MCV增加（大球性貧血）。 周邊血可見卵圓形大紅血球、嗜中性白血球分葉過多（hypersegmentation）、巨大血小板，嚴重時可伴隨全血球減少。 骨髓細胞增生，但成熟受阻，可見巨幼紅血球。 臨床上病人可出現嗜睡、乏力、臉色蒼白及代償性心跳加快。看到「大球性貧血＋分葉過多嗜中性白血球＋巨大血小板」，又要從cobalophilin、pepsin、IF、transcobalamin中選病因時，應選IF。 B12缺乏也會造成神經髓鞘病變，例如脊髓後索與側索的亞急性合併退化，以及周邊神經病變，表現為感覺異常、步態不穩與認知障礙。這些神經症狀是B12缺乏的特徵，單純葉酸缺乏不會出現。 五、受影響器官總整理 器官是否有病理變化內容 胃腸道有萎縮性胃炎、胃酸缺乏、舌炎；胃是自體抗體的攻擊目標 骨髓有巨幼紅血球性造血 中樞神經系統有脊髓後索、側索退化及認知障礙 肝臟無典型病變是B12的儲存處，但不是惡性貧血的病變器官 六、與其他貧血原因的區別 情況主要缺陷與惡性貧血的關係 惡性貧血自體免疫破壞胃壁細胞，IF缺乏，B12吸收不良本病 飲食性B12缺乏攝取不足（如嚴格素食）也會造成巨幼紅血球性貧血，但IF正常，不屬於惡性貧血 葉酸缺乏葉酸不足也是巨幼紅血球性貧血，但與IF及自體免疫無關，也無神經症狀 缺鐵性貧血鐵不足小球低色素性貧血，與惡性貧血無關 維生素B1、B6、C缺乏其他維生素不足不是惡性貧血的病因 常考陷阱 「惡性貧血主要缺乏cobalamin」vs.「主要缺乏IF」：兩者都相關，但問「最主要」或「致病原因」時選IF；B12缺乏是結果。 「惡性貧血主因是缺乏葉酸」：錯誤。葉酸缺乏雖然也造成巨幼紅血球性貧血，但不是惡性貧血。「骨髓無法吸收葉酸」更與惡性貧血的致病機轉無關。 「飲食長期缺乏維生素B12、C或鐵」：都不是惡性貧血的病因。惡性貧血的病因是胃壁細胞無法分泌IF，屬於吸收障礙，而不是攝取不足。 「病人的TC-II減少」：錯誤。TC-II是正常的運輸蛋白；transcobalamin I、II與albumin都不是主要致病因子。真正減少的是IF。 「IF由腸壁細胞合成」：錯誤。IF由胃壁細胞分泌；迴腸只是吸收IF－B12複合體的部位。IF是醣蛋白，此敘述正確。 Type I／Type II抗體功能對調：Type I阻斷IF與B12結合；Type II阻斷複合體與腸壁結合。題目若寫「type II阻斷IF與B12結合」或「type I阻斷複合體與腸壁結合」，都是錯的。 「抗H⁺/K⁺-ATPase抗體陽性可專一性診斷惡性貧血」：錯誤。此抗體敏感但不專一。 「惡性貧血男多於女」：錯誤。女性略多。 「H. pylori是老年人惡性貧血的原因之一」：正確。它會引起萎縮性胃炎。 「自體抗體攻擊骨髓或肝臟」：錯誤。攻擊的器官是胃；骨髓的變化是B12缺乏的結果；肝臟不出現相關病理變化。 「病人有攻擊IF的自體抗體」：直接聯想惡性貧血，而不是胃癌、溶血性貧血或地中海型貧血。 記憶口訣 「胃壁造IF，迴腸末端吸；抗體打胃IF缺，B12進不來；大球分葉巨血小板，神經也受害，肝臟沒事。」 抗體分型：「一擋結合（I：IF＋B12），二擋吸收（II：複合體＋腸壁）。」