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學習重點 先區分「大球性貧血」與「巨母細胞性貧血」：大球性（MCV 上升）是周邊血的型態描述；巨母細胞性（megaloblastic）則是骨髓中因 DNA 合成障礙造成的病理性造血。巨母細胞性貧血通常是大球性，但大球性不一定是巨母細胞性。 巨母細胞性貧血最常見的病因：維生素 B12 或葉酸（folate）缺乏。其他原因包括抑制 DNA 合成的藥物、骨髓發育不良症候群及先天性 DNA 合成異常。 掌握核質成熟不同步：DNA 合成受阻，細胞核成熟延後；RNA 與血紅素合成正常，細胞質照常成熟，因此出現核質成熟不同步（nuclear-cytoplasm asynchronism）。 理解無效性造血：骨髓細胞增生旺盛，但前驅細胞在骨髓內大量死亡，導致周邊血球減少。三系血球都會受影響，並伴隨腸道鐵吸收增加。 辨認非巨母細胞性大紅血球症：酒精中毒、慢性肝病，以及急性出血或溶血後網狀紅血球增多，都可使 MCV 上升，但骨髓沒有巨母細胞性變化。 核心觀念 一、巨母細胞性貧血的病理機轉 維生素 B12 與葉酸都參與 DNA 合成所需的胸腺嘧啶核苷酸（thymidylate）生成。缺乏時，紅血球母細胞（erythroblast／normoblast）無法正常複製 DNA，細胞分裂受阻，因此細胞分裂變慢，而不是變快或完全不分裂。RNA 合成、細胞質生長與血紅素製造則仍正常進行，於是形成核質成熟不同步：細胞質已接近成熟、血紅素充足，細胞核卻仍大而染色質疏鬆、呈幼稚狀態，這樣的細胞稱為巨母細胞。 巨母細胞性貧血的根本問題是 DNA 合成障礙，不是 RNA、血紅素或白蛋白合成的問題。周邊血可見大型橢圓紅血球（macro-ovalocytes）及分葉過多的嗜中性白血球（5 葉以上）。 這些無法正常成熟的細胞多半在骨髓內就被巨噬細胞破壞，稱為無效性紅血球生成。因此骨髓呈高細胞性，周邊血卻有網狀紅血球反應不足、乳酸去氫酶（LDH）明顯上升及間接膽紅素升高。DNA 合成障礙並不限於紅血球系，顆粒球系可見巨大後骨髓細胞（giant metamyelocyte）與巨大帶狀核球，巨核細胞也會異常，所以常合併白血球與血小板減少，形成全血球減少症。 二、巨母細胞性貧血的病因 病因類別常見原因辨識重點 維生素 B12 缺乏惡性貧血（內在因子缺乏）、胃切除、末端迴腸疾病或切除、長期純素飲食、氧化亞氮暴露可伴神經症狀；甲基丙二酸（MMA）與同半胱胺酸都升高 葉酸缺乏攝取不足、吸收不良、需求增加（懷孕、慢性溶血）、葉酸拮抗藥物同半胱胺酸升高，MMA 正常；無神經症狀 藥物性 DNA 合成抑制methotrexate、hydroxyurea、azathioprine、trimethoprim、phenytoin 等有用藥史，骨髓可呈巨母細胞性改變 骨髓發育不良症候群造血幹細胞克隆性疾病巨母細胞樣變化合併多系發育異常或染色體異常 先天性 DNA 合成異常少見的遺傳性核苷酸代謝疾病多於幼年發病 B12 或葉酸缺乏是最常見原因。鈷（cobalt）雖是 B12 分子的組成元素，但「鈷缺乏」並不是臨床上巨母細胞性貧血的原因。缺鐵造成小球性低色素性貧血。維生素 B6 缺乏影響血紅素合成，與鐵芽球性貧血有關，也不會造成巨母細胞性變化。 三、與其他貧血的機轉比較 疾病主要缺陷紅血球型態 巨母細胞性貧血DNA 合成障礙→核質成熟不同步大球性（橢圓形） 鐵芽球性貧血（sideroblastic）血紅素合成障礙，鐵沉積於粒線體形成環狀鐵芽球多為小球性低色素 乙型海洋性貧血帶因者β 球蛋白鏈合成減少小球性低色素 G6PD 缺乏紅血球抗氧化能力不足→溶血正球性，可見 Heinz body、bite cell 再生不良性貧血骨髓造血幹細胞衰竭，骨髓低細胞、脂肪取代正球性或輕度大球性，非巨母細胞性 四、巨母細胞性與非巨母細胞性大紅血球症 項目巨母細胞性非巨母細胞性 機轉DNA 合成障礙紅血球膜脂質增加（酒精、肝病），或網狀紅血球增多 骨髓巨母細胞、高細胞性、無效造血無巨母細胞性變化 周邊紅血球大型橢圓紅血球，嗜中性白血球分葉過多圓形大紅血球；肝病可見標靶細胞；出血或溶血後多染性紅血球增多 網狀紅血球減少或反應不足出血或溶血時明顯增多 代表例子B12 或葉酸缺乏、DNA 合成抑制藥物酒精中毒、慢性肝病、急性出血、溶血、甲狀腺功能低下 酒精中毒本身直接造成的大球性貧血歸類為非巨母細胞性大球性貧血。酗酒者若同時營養不良、葉酸攝取不足，也可能合併巨母細胞性變化，但題目問「酒精中毒引起何種貧血」時答非巨母細胞性；問「何者會引起巨母細胞性貧血」時，應選葉酸缺乏，而不是酒精中毒或慢性肝病。 急性出血或溶血時，骨髓代償性釋出大量網狀紅血球。網狀紅血球的體積比成熟紅血球大，因此平均紅血球體積上升，所以這種大紅血球症的特徵是網狀紅血球數目增多，而不是巨母細胞性變化、全血球減少或大型橢圓紅血球。出血剛發生時 MCV 通常尚未改變，要等網狀紅血球反應出現才會上升。 五、相關實驗室檢查：Deoxyuridine suppression test 這是評估 DNA 合成途徑的功能性試驗，用於檢測維生素 B12 或葉酸缺乏所致的巨母細胞性貧血。原理如下： 正常骨髓細胞：先加入去氧尿苷（deoxyuridine, dU），細胞能利用 dU 經葉酸依賴的途徑合成胸腺嘧啶核苷酸，因此之後加入的放射性標記胸腺嘧啶核苷（3H-thymidine）掺入 DNA 的量會明顯被抑制。 B12 或葉酸缺乏：細胞無法有效利用 dU，抑制作用變差，標記胸腺嘧啶核苷的掺入量仍偏高，即為異常結果。 區分缺乏類型：在試管中補加 B12 可矯正 B12 缺乏者；補加甲基四氫葉酸可矯正葉酸缺乏者，但不能矯正 B12 缺乏者。 其他常用檢查包括周邊血抹片、血清 B12 與葉酸、MMA、同半胱胺酸、LDH、膽紅素及骨髓檢查。 六、造血與血紅素合成的必要條件 正常紅血球生成需要鐵、維生素 B12 及葉酸。鐵構成血紅素；B12 與葉酸支持 DNA 合成，讓前驅細胞能正常分裂與成熟。血紅素合成的第一步也是速率限制步驟，由 δ-aminolevulinic acid synthase（ALA synthase）催化：succinyl-CoA 與 glycine 結合生成 δ-ALA，此酶需要維生素 B6（pyridoxal phosphate）作輔因子。 出現無效性紅血球生成時，骨髓中大量增生的紅血球前驅細胞會抑制肝臟分泌 hepcidin，使腸道鐵吸收增加，長期可導致鐵負荷過多。這種情形見於巨母細胞性貧血、海洋性貧血及鐵芽球性貧血。 常考陷阱 「缺乏 B12 或葉酸時，骨髓只會發現紅血球生成異常」是錯的。DNA 合成障礙影響所有快速分裂的細胞，顆粒球系有巨大後骨髓細胞，巨核細胞也會異常，周邊可呈全血球減少。 把病因寫成 RNA、血紅素或白蛋白合成問題。巨母細胞性貧血的關鍵是 DNA 合成障礙。血紅素合成異常屬於鐵芽球性貧血或海洋性貧血的範疇。 細胞分裂「變快」或「不分裂」。正確描述是核質成熟不同步：細胞分裂延遲，次數減少，細胞因此變大。 酒精中毒、慢性肝病被當成巨母細胞性貧血的答案。兩者典型引起的是非巨母細胞性大球性貧血；能引起巨母細胞性貧血的是葉酸缺乏。 再生不良性貧血被誤認為巨母細胞性。再生不良性貧血的骨髓是低細胞性；巨母細胞性貧血的骨髓是高細胞性但造血無效。 把鈷、鐵或 B6 缺乏當成最常見原因。最常見原因是 B12 或葉酸缺乏。缺鐵與 B6 缺乏造成小球性貧血。 急性出血的大紅血球症搭配 megaloblastic change、macro-ovalocytes 或 pancytopenia。這三者都是巨母細胞性貧血的特徵。急性出血的特徵是網狀紅血球增多。 Deoxyuridine suppression test 被配到再生不良性、缺鐵性或溶血性貧血。此試驗檢測 DNA 合成途徑，用於 B12 或葉酸缺乏。 鐵芽球性貧血、乙型海洋性貧血帶因者、G6PD 缺乏混入「核質不同步」的選項。前兩者是小球性的血紅素或球蛋白鏈合成問題，後者是溶血，都沒有 DNA 合成障礙。 記憶口訣 「B12 葉酸缺，DNA 卡關；核慢質照走，骨髓滿卻無效；三系一起倒，吸鐵反而多。」 「酒肝出血溶，MCV 大不巨母；網紅多又圓，橢圓才是巨母。」