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學習重點 巨芽球性貧血（megaloblastic anemia）的病理核心是 DNA 合成障礙，造成造血細胞核與細胞質發育不同步，這是本病必須具備的特性。 骨髓呈高細胞密度（hypercellular）、有核紅血球增加、M／E ratio 降低；但因無效造血，周邊血網狀紅血球下降、紅血球數減少，嚴重者全血球減少。 髓內破壞使 LDH、間接膽紅素（總膽紅素）上升、haptoglobin 下降，血清鐵與鐵蛋白常增加，紅血球生成素（EPO）上升。 形態特徵：巨紅血球（MCV 上升，常＞120 fL）、巨橢圓紅血球、嗜中性球核分葉過多、骨髓巨大後骨髓球（giant metamyelocyte）；target cell 不是本病特徵。 巨球性貧血的診斷以 CBC、紅血球形態、血清維生素B12／葉酸為主；超活體染色主要用於網狀紅血球計數，不是常用的診斷工具。 核心觀念 一、病理機轉：DNA 合成障礙與無效造血 維生素B12 與葉酸都是 DNA 合成所需。缺乏時，前驅細胞 DNA 複製受阻，細胞質（血紅素合成）照常成熟，但細胞核成熟落後，形成核質發育不同步（nuclear–cytoplasmic asynchrony），細胞體積變大，稱為巨芽球（megaloblast）。這種變化影響所有快速分裂的細胞，因此紅血球系、白血球系、巨核細胞系都會受影響，口腔與腸胃黏膜也會出現異常。 骨髓為了代償貧血而大量增生，但許多異常的前驅細胞在骨髓內就凋亡、被破壞，無法成為成熟細胞釋出到周邊血，稱為無效造血（ineffective erythropoiesis）。其結果是： 骨髓細胞多（hypercellular、有核紅血球增加）→ 周邊血細胞少（RBC 減少、網狀紅血球下降，可伴白血球及血小板減少）。 髓內破壞 → LDH 明顯上升、間接膽紅素上升、haptoglobin 下降。 貧血刺激 → 紅血球生成素（EPO）上升，而非降低。 前驅細胞無法有效利用鐵，加上破壞後鐵釋出 → 血清鐵與鐵蛋白增加。 二、臨床表現 貧血症狀（疲倦、蒼白、心悸、喘），黏膜病變如舌炎、口角炎，以及因髓內破壞而有輕度黃疸。維生素B12 缺乏另可有脊髓後側索病變、周邊神經病變、步態不穩等神經症狀；葉酸缺乏一般無此神經症狀。 若病人有口角炎或舌炎，血紅素降低且 MCV 明顯升高（如＞120 fL），應優先想到巨芽球性貧血；缺鐵性貧血與慢性病貧血多為小球性或正球性，PNH 則以血管內溶血為主，MCV 通常不會如此明顯升高。 惡性貧血（pernicious anemia）是因內在因子缺乏導致維生素B12 吸收不良，屬於巨芽球性貧血的一種病因；考題有時會把葉酸缺乏與惡性貧血並稱，作答時只要掌握兩者血液變化相同即可。 三、實驗室檢驗的典型變化 檢驗項目典型變化判讀理由 全血球計數Hb、RBC、Hct 下降；MCV 上升；可伴白血球及血小板減少巨紅血球體積大；三系皆有無效造血 周邊血抹片巨紅血球、巨橢圓紅血球（macro-ovalocyte）、嗜中性球核分葉過多（≥5 葉或 6 葉以上）DNA 合成障礙、核質發育不同步 網狀紅血球下降前驅細胞在骨髓內死亡，未能進入周邊血 骨髓細胞密度hypercellular，不是 hypocellular代償性增生 骨髓有核紅血球增加，M／E ratio 降低紅血球系增生但無法有效成熟 骨髓白血球系巨大後骨髓球（giant metamyelocyte）、巨大桿狀核球核質不同步；不是 micrometamyelocyte 巨核細胞核分葉異常（可見分葉減少或核葉分離），血小板可減少DNA 合成障礙影響巨核細胞核發育 LDH、間接膽紅素、總膽紅素上升（LDH 常明顯升高）骨髓內大量前驅細胞遭破壞 Haptoglobin下降與溶血性變化相符，不會上升 血清鐵、鐵蛋白增加鐵利用減少，破壞後鐵釋出 紅血球生成素上升貧血刺激分泌 四、嗜中性球核分葉過多的鑑別 嗜中性球核分葉過多（hypersegmented neutrophil）是巨芽球性貧血周邊血最早出現、最具代表性的白血球變化；抹片上看到 6 葉以上的嗜中性球，首先聯想巨芽球性貧血。易混淆的情況如下： 情況嗜中性球主要特徵 巨芽球性貧血核分葉過多、細胞偏大 反應性類白血病反應（leukemoid reaction）、嗜中性球增多白血球與嗜中性球增多、核左移、毒性顆粒、Döhle body、LAP score 顯著上升；無核分葉過多 May-Hegglin anomaly嗜中性球內類 Döhle body 包涵體、巨大血小板、血小板減少 Pelger-Huët anomaly核分葉減少（雙葉或不分葉） 五、維生素B12 缺乏與葉酸缺乏的比較 項目維生素B12 缺乏葉酸缺乏 血液與骨髓變化巨芽球性改變巨芽球性改變（與B12 缺乏相同） 神經症狀可有，為重要鑑別線索通常無 常見病因惡性貧血、胃切除、迴腸病變、純素飲食攝取不足、酗酒、懷孕需求增加、藥物 血清檢驗B12 降低；甲基丙二酸（MMA）與 homocysteine 皆上升葉酸降低；homocysteine 上升，MMA 正常 六、巨球性貧血的實驗室診斷 巨球性貧血（macrocytic anemia）指 MCV 上升的貧血，最典型的是維生素B12 或葉酸缺乏造成的巨芽球性貧血；肝病、酒精、甲狀腺功能低下、藥物、骨髓發育不良症候群或網狀紅血球增多也可造成非巨芽球性的巨球性變化。常用的診斷檢驗為： 全血球計數（CBC）：確認貧血與 MCV 上升。 紅血球形態（周邊血抹片）：巨橢圓紅血球、嗜中性球核分葉過多。 血清維生素B12／葉酸濃度：確認缺乏的原因。 必要時再做骨髓檢查。 超活體染色（supravital stain）如新甲基藍，是使網狀紅血球內殘餘 RNA 沉澱以便計數，主要用於網狀紅血球計數，不屬於巨球性貧血的常用診斷檢驗。 常考陷阱 「骨髓 hypocellular」：錯。巨芽球性（巨球性）貧血的骨髓典型為 hypercellular。 「骨髓有核紅血球數目減少」：錯。骨髓有核紅血球增加、M／E ratio 降低；減少的是周邊血紅血球與網狀紅血球。 「haptoglobin 上升」：錯。應下降；LDH、間接膽紅素則上升。 「LDH 降低」「紅血球生成素降低」：錯。無效造血時 LDH 上升，EPO 也上升；伴隨出現的是網狀紅血球減少。 「serum iron 及 ferritin 增加」是正確敘述，不要誤以為巨芽球性貧血一定缺鐵。 「骨髓骨髓增生，所以網狀紅血球增加」：錯。骨髓細胞多、周邊網狀紅血球少，正是無效造血的特點。 「MCV 降低」：錯。MCV 上升；MCV 降低屬缺鐵或地中海型貧血。 「target cell」：錯。靶形紅血球見於地中海型貧血、血紅素病、肝病、脾切除後，與巨芽球性貧血最不相關。 「中性球分葉減少／少葉狀」：錯。巨芽球性貧血是嗜中性球核分葉過多；分葉減少屬 Pelger-Huët anomaly。注意：巨核細胞的核分葉異常（包括分葉減少）則可見於本病。 「骨髓出現 micrometamyelocyte」：錯。應為 giant metamyelocyte。 「hypersegmented neutrophil 是類白血病反應特徵」：錯。類白血病反應的特徵是白血球增多、毒性顆粒、Döhle body、LAP score 升高。 「必須具有橢圓球細胞」：錯。巨橢圓紅血球常見但非定義條件；巨芽球性貧血必須具有的是紅血球前驅細胞核質發育不同步。 「超活體染色常用於診斷巨球性貧血」：錯。它主要用於網狀紅血球計數；常用診斷檢驗為 CBC、紅血球形態、血清 B12／葉酸。 記憶口訣 「髓滿血空，三高一低」 髓滿：骨髓 hypercellular、有核紅血球增加、M／E ratio 降低。 血空：周邊 RBC、網狀紅血球下降，嚴重時全血球減少。 三高：LDH（與間接膽紅素）高、鐵（血清鐵與鐵蛋白）高、EPO 高。 一低：haptoglobin 低。 「大紅、多葉、巨後骨」：大紅血球（MCV 上升）、嗜中性球多葉、巨大後骨髓球，靶細胞不在名單內。