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學習重點 鐮刀型紅血球貧血症的關鍵變化：血紅素β鏈第6位的麩胺酸（glutamic acid, Glu）被纈胺酸（valine, Val）取代，形成Hb S。 Hb C disease的關鍵變化：血紅素β鏈第6位的麩胺酸（Glu）被離胺酸（lysine, Lys）取代，形成Hb C。 共同起點：Hb S與Hb C被取代的都是β鏈第6位的麩胺酸，差別只在「換成什麼」。 點突變與錯義突變的關係：點突變是DNA中單一核苷酸（鹼基）發生取代；當這個改變使密碼子指定不同的胺基酸時，稱為錯義突變（missense mutation）。Hb S與Hb C都屬於這一類。 核心觀念 一、基因突變如何造成血紅素胺基酸取代 血紅素β鏈由β珠蛋白基因（β-globin gene）編碼。DNA上每三個核苷酸組成一個密碼子，決定一個胺基酸。若某個密碼子中的單一鹼基被另一個鹼基取代，新密碼子可能指定： 相同的胺基酸：蛋白質序列不變，稱為沉默突變（silent mutation）。 不同的胺基酸：蛋白質序列中出現胺基酸取代，稱為錯義突變（missense mutation）。 終止密碼子：蛋白質提早終止，稱為無義突變（nonsense mutation）。 「點突變」描述的是DNA變異的大小（只涉及一個核苷酸）；「錯義突變」描述的是此變異對蛋白質的結果（胺基酸改變）。因此點突變不一定是錯義突變，但本單元的Hb S與Hb C都是「點突變造成錯義突變」的典型例子，屬於分子疾病的代表。 以β珠蛋白基因的編碼股序列（5′→3′）及相應mRNA密碼子表示，正常β鏈第6位為麩胺酸，其密碼子為GAG： 血紅素 β鏈第6位胺基酸 DNA編碼股密碼子 mRNA密碼子 鹼基變化 正常Hb A 麩胺酸（Glu） GAG GAG — Hb S 麩胺酸→纈胺酸 GAG→GTG GAG→GUG 中間的A被T取代 Hb C 麩胺酸→離胺酸 GAG→AAG GAG→AAG 第一個G被A取代 兩者都是同一個密碼子中的單一鹼基取代，只是改變的位置與鹼基不同，因此產生不同的胺基酸。考題多半在蛋白質層級問「β鏈第6位的哪個胺基酸被什麼取代」，作答時要回答胺基酸，而不是鹼基。 二、鐮刀型紅血球貧血症（sickle cell anemia）：Glu→Val 鐮刀型紅血球貧血症的分子缺陷，是血紅素β鏈第6位的麩胺酸被纈胺酸取代，形成Hb S（可寫成β6 Glu→Val）。題目出現「sickle cell anemia」「鐮刀型貧血」或「Hb S」時，答案固定為Glu→Val。 麩胺酸是帶負電的酸性胺基酸，纈胺酸則是不帶電的疏水性胺基酸。取代後β鏈表面出現疏水區域，使去氧狀態的Hb S分子彼此聚合成長纖維，紅血球因而變形為鐮刀狀。鐮刀化紅血球變形能力差、壽命縮短，造成溶血性貧血，並可阻塞微血管導致組織缺氧與疼痛。典型鐮刀型紅血球貧血症為HbSS同型合子。 三、Hb C disease：Glu→Lys Hb C disease的分子缺陷，是β鏈第6位的麩胺酸被離胺酸取代，形成Hb C（β6 Glu→Lys）。題目出現「Hb C disease」或「Hb C」時，答案固定為Glu→Lys。 麩胺酸帶負電（酸性），離胺酸帶正電（鹼性），兩者電性相反，因此這個取代會明顯改變血紅素的電荷。Hb C溶解度降低，紅血球內可見Hb C晶體，周邊血液抹片常見靶細胞（target cell）。典型Hb C disease為HbCC同型合子，臨床多為輕度慢性溶血性貧血與脾腫大，通常比鐮刀型紅血球貧血症溫和。 四、電荷變化與電泳意義 Hb A的β6麩胺酸帶負電。Hb S失去一個負電荷，Hb C則是負電被正電取代，淨電荷變化更大。因此在鹼性pH的血紅素電泳中，Hb A移動最快（最靠近正極），Hb S較慢，Hb C最慢。這也是用電泳區分這幾種血紅素的原理。 五、Hb S與Hb C比較 比較項目 鐮刀型紅血球貧血症／Hb S Hb C disease／Hb C 突變位置 β鏈第6位 β鏈第6位 原本胺基酸 麩胺酸（Glu，酸性、帶負電） 麩胺酸（Glu，酸性、帶負電） 取代後胺基酸 纈胺酸（Val，疏水、不帶電） 離胺酸（Lys，鹼性、帶正電） 密碼子變化（編碼股） GAG→GTG GAG→AAG 突變類型 點突變／錯義突變 點突變／錯義突變 典型基因型 HbSS HbCC 特徵 去氧時聚合、鐮刀化、血管阻塞 Hb C晶體、靶細胞、輕度溶血 鹼性電泳移動 比Hb A慢 比Hb S更慢 常考陷阱 Hb S與Hb C的取代胺基酸互換：鐮刀型／Hb S是Glu→Val；Hb C是Glu→Lys。問鐮刀型卻選離胺酸（lysine），就是把Hb C的答案拿來混淆。 起點胺基酸寫錯：兩者原本都是麩胺酸。選項若寫「由纈胺酸變成…」「由酪胺酸變成…」「由天門冬胺酸變成…」或「纈胺酸被離胺酸取代」，起點就錯了，可直接排除。 取代方向寫反：「由天門冬胺酸變成麩胺酸」之類以麩胺酸為終點的選項是錯的；正確方向是麩胺酸變成別的胺基酸。 名稱相近的胺基酸：麩胺酸（glutamic acid, Glu）與麩醯胺酸（glutamine, Gln）不同；天門冬胺酸（aspartic acid）也不是答案。甘胺酸（glycine）、酪胺酸（tyrosine）、脯胺酸（proline）都不是β6的取代結果。 鹼基選項與胺基酸選項混雜：題目問「β-globin第六個胺基酸發生何種異常」時，要選胺基酸取代（Glu被Lys取代），而非「thymine被adenine取代」「guanine被cytosine取代」這類鹼基敘述。況且Hb C在編碼股上是G被A取代，Hb S是A被T取代，這些鹼基選項本身也對不上。 誤認第6位是DNA的第6個鹼基：「β鏈第6位」指β珠蛋白鏈的第6個胺基酸，不是基因的第6個核苷酸。 電性判斷錯誤：麩胺酸是酸性帶負電，離胺酸是鹼性帶正電，兩者電性相反；不要誤以為兩者都是鹼性胺基酸。 記憶口訣 「β六原本是麩（Glu）；S換Val，C換Lys。」 Sickle → Hb S → Val：想成「鐮刀型V字形的刀」，Glu→Val。 Hb C → Lys：「C」接著想「K（Lys的單字母代碼）」，Glu→Lys，負電變正電。 單一鹼基改變稱點突變；因此換了胺基酸，稱錯義突變。