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學習重點 掌握正常血紅素的鏈組成、胚胎→胎兒→成人的 globin 基因轉換，以及 globin 基因分別位於哪一條染色體。 能區分 Hb A、Hb F、Hb A₂、胚胎期血紅素（Gower I、Gower II、Portland），以及 Hb H、Hb Barts 各由哪些 globin 鏈組成。 記住 α 鏈與 β 鏈的胺基酸數目，以及 Hb S、Hb C、Hb E 的胺基酸替換位置；了解 Hb Constant Spring 屬於終止密碼子突變。 理解 Hb S、Hb C、Hb H、Hb E 的紅血球形態，不要把鐮刀形、結晶、包涵體與靶細胞配錯血紅素。 熟悉變異血紅素的地理分布：東南亞最常見的是 Hb E；Hb S、Hb C 則以非洲為主要流行地區。 核心觀念 一、globin 基因、鏈長與發育轉換 人類血紅素由四條 globin 鏈構成，兩條屬 α 類（α 或 ζ），兩條屬 β 類（β、γ、δ 或 ε）。α、ζ globin 基因位於第 16 號染色體；ε、γ、δ、β globin 基因位於第 11 號染色體。所以把 ζ、γ、δ、β 全部歸為第 11 號染色體是錯誤的，錯在 ζ。 成熟 α 鏈含 141 個胺基酸，成熟 β 鏈含 146 個胺基酸。胎兒時期以 γ 鏈為主，出生後 β 鏈逐漸增加、γ 鏈逐漸減少，這是正常的發育轉換。成人主要血紅素為 Hb A（約 95% 以上），Hb A₂ 約占 2%～3%，Hb F 通常低於 1%。 血紅素 globin 組成 主要出現時期或意義 Hb A α₂β₂ 成人最主要的血紅素 Hb F α₂γ₂ 胎兒主要血紅素，出生後逐漸下降 Hb A₂ α₂δ₂ 成人正常存在的少量血紅素 Hb Gower I ζ₂ε₂ 胚胎期血紅素 Hb Gower II α₂ε₂ 胚胎期血紅素 Hb Portland ζ₂γ₂ 胚胎期血紅素 Hb Barts γ₄ α 鏈缺乏時，胎兒期過多的 γ 鏈自行聚合 Hb H β₄ α 鏈明顯缺乏時，出生後過多的 β 鏈自行聚合 胚胎期三種血紅素的辨認重點：含 ζ 的是 Gower I（ζ₂ε₂）與 Portland（ζ₂γ₂）；Gower II 則是 α₂ε₂。胚胎期血紅素不會出現 β 鏈，因此「ζ₂β₂」不是 Gower I 的正確組成。 二、α 型地中海型貧血與 Hb H、Hb Barts 正常人每條第 16 號染色體上有兩個 α globin 基因（α₁、α₂），共四個。α 基因缺失越多，α 鏈越少，多出來的 β 類鏈便自行組成四條相同鏈的四聚體： α 基因缺失數 臨床狀態 特徵血紅素 1 個 靜默帶因者 血液學多無明顯異常 2 個 α 型地中海型貧血特徵（輕型） 輕度小球性低色性；新生兒可見少量 Hb Barts 3 個 Hb H 疾病 成人出現 Hb H（β₄）；新生兒期以 Hb Barts 為多 4 個 Hb Barts 胎兒水腫 幾乎全為 Hb Barts（γ₄），常致胎死腹中 Hb Barts 與 Hb H 不是單一胺基酸替換的結構變異，而是 α 鏈產量不足所形成的四聚體。Hb H 是 β₄，Hb Barts 是 γ₄；兩者都不是 α₄，也不是 α₂γ₂、β₂γ₂ 之類的混合組成。 三、常見結構變異及其地理分布 血紅素 結構變化 主要流行地區 Hb S β 鏈第 6 位麩胺酸被纈胺酸取代（β6 Glu→Val） 非洲、中東、印度及地中海地區 Hb C β 鏈第 6 位麩胺酸被離胺酸取代（β6 Glu→Lys） 西非為主要流行地區 Hb E β 鏈第 26 位麩胺酸被離胺酸取代（β26 Glu→Lys） 東南亞最常見的變異血紅素 Hb D 多種 β 鏈胺基酸替換變異的統稱（如 Hb D-Punjab） 印度西北部等地 東南亞地區（泰國、寮國、柬埔寨一帶）最常見的變異血紅素是 Hb E，且常與 β 型地中海型貧血共同存在。Hb E 本身多屬輕微，但與 β 型地中海型貧血合併（Hb E/β-thalassemia）時，貧血可明顯加重。 四、點突變的類型：胺基酸替換與終止密碼子突變 胺基酸替換（錯義突變）：Hb S、Hb C、Hb E、Hb D、Hb G 等，鏈長不變，只換掉一個胺基酸。 基因缺失：Hb Barts、Hb H 主要來自 α globin 基因缺失，本身不是點突變造成的異常鏈。 終止密碼子突變：Hb Constant Spring 是 α2 基因的正常終止密碼子發生點突變（UAA→CAA），終止訊號消失，轉譯繼續進行，產生多出 31 個胺基酸、共 172 個胺基酸的延長 α 鏈。這類突變影響的是「轉譯終止」，但結果是終止延後，而不是提前終止。延長鏈的 mRNA 不穩定、產量很低，臨床上表現類似非缺失型 α 型地中海型貧血。 題目談到「點突變影響轉譯終止」時，要分清楚是「終止密碼子消失→鏈延長」（Hb Constant Spring）還是「提前出現終止密碼子→鏈縮短」（無義突變），兩者不可混為一談。 五、異常血紅素與紅血球形態 血紅素 主要機轉 典型紅血球形態或實驗表現 Hb S 去氧狀態下 Hb S 聚合成長纖維，使紅血球僵硬變形 鐮刀形細胞、靶細胞；反覆鐮刀化後形成不可逆鐮刀形細胞 Hb C Hb C 溶解度低，在細胞內聚集成結晶 偏菱形（rhomboidal）或六角形（hexagonal）細胞內結晶、大量靶細胞 Hb H β₄ 四聚體不穩定，容易氧化沉澱 以 brilliant cresyl blue 等活體染色孵育後，可見均勻分布的多個細小包涵體，呈「高爾夫球」狀；伴小球性低色性、靶細胞及溶血 Hb E 突變影響 mRNA 剪接，使 βE 鏈產量下降 小球性、低色性、靶細胞，外觀類似 β 型地中海型貧血 形態判斷關鍵：Hb S＝鐮刀；Hb C＝偏菱形／六角形結晶；Hb H＝高爾夫球狀包涵體；Hb E＝小球低色與靶細胞。 常考陷阱 把 ζ 鏈基因算在第 11 號染色體：ζ 與 α 基因同在第 16 號染色體；ε、γ、δ、β 才在第 11 號染色體。 發育轉換方向記反：出生後 β 鏈增加、γ 鏈減少，這是正確敘述，不要誤判為錯誤選項。 胚胎血紅素混入 β 鏈：Gower I 是 ζ₂ε₂，Portland 是 ζ₂γ₂，Gower II 是 α₂ε₂；出現「ζ₂β₂」即為錯誤。 誤記成人血紅素組成：Hb A 是 α₂β₂，Hb F 是 α₂γ₂，Hb A₂ 是 α₂δ₂；把 Hb F 寫成 α₂β₂ 或把 Hb A₂ 寫成 α₂γ₂ 都錯。 混淆 Hb H 與 Hb Barts：Hb H 為 β₄，Hb Barts 為 γ₄；選項中的 α₄、δ₄、β₂γ₂、α₂ε₂ 都是干擾項。 α 基因缺失數配錯：缺 3 個是 Hb H 疾病，缺 4 個是 Hb Barts 胎兒水腫，不要對調。 α、β 鏈胺基酸數對調：α 鏈 141 個、β 鏈 146 個；164、169 是干擾數字。 東南亞選成 Hb S 或 Hb C：東南亞最常見的是 Hb E；Hb S、Hb C 以非洲為主，Hb D 與印度較相關。 把結晶配給 Hb S：偏菱形或六角形結晶是 Hb C 的特徵；Hb S 的代表形態是鐮刀形。 把包涵體配給 Hb E：高爾夫球狀包涵體屬 Hb H；Hb E 主要是小球性、低色性及靶細胞。 把 Hb Constant Spring 說成提前終止：它是終止密碼子突變導致終止延後、α 鏈延長；Hb E、Hb G 是胺基酸替換，Hb Barts 是基因缺失所致。 記憶口訣 成人 A（α₂β₂）、胎兒 F（α₂γ₂）、A₂ 靠 δ；H 是四個 β，Barts 是四個 γ。 胚胎有 ζ：Gower 一 ζε、Portland ζγ、Gower 二 αε。 α 一四一、β 一四六；S、C 都在第 6 位，E 在第 26 位。 S 鐮刀、C 結晶、H 高爾夫、E 靶細胞。 東南亞 E，非洲 S、C；α、ζ 在十六，β 群在十一。