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學習重點 認出 HbS 的分子缺陷：β 珠蛋白鏈第 6 個位置的麩胺酸（Glu）被纈胺酸（Val）取代，即 β6 Glu→Val。 理解缺氧聚合機制：低氧使 HbS 轉為去氧狀態，去氧 HbS 聚合成長纖維，使紅血球變成鐮刀形；脫水、酸中毒會加重聚合。 判讀 HbSS 電泳結果：以大量 HbS 為主，另可見約 10～15% 的 HbF，HbA₂ 只占少量，且沒有 HbA。 連結地理分布：鐮刀型血球貧血的分布與瘧疾盛行區相似，原因是 HbAS 帶因者對惡性瘧原蟲感染具有保護優勢。 核心觀念 一、HbS 的突變與遺傳型 鐮刀型血紅素 HbS 是 β 珠蛋白基因點突變的產物。正常 β 鏈第 6 位為帶負電、親水性的麩胺酸（glutamic acid，Glu），HbS 則被非極性、疏水性的纈胺酸（valine，Val）取代，因此記為 β6 Glu→Val。注意突變發生在 β 鏈，不是 α 鏈；位置是 第 6 位，不是第 26 位或第 121 位；取代的是 纈胺酸，不是離胺酸、甘胺酸或酪胺酸。 此突變會在去氧 HbS 分子表面形成疏水性區域。當 HbS 釋放氧氣後，這些疏水區域容易與鄰近 HbS 分子結合，使去氧 HbS 聚合成長纖維。纖維使紅血球變成鐮刀狀，並反覆傷害細胞膜，最後造成紅血球僵硬、溶血及血管阻塞。 鐮刀型血球貧血最典型的基因型是 HbSS，即 HbS 等位基因的同型合子，屬體染色體隱性遺傳。HbAS 為異型合子，通常稱為鐮刀型血紅素帶因者，具有相當比例的正常 HbA，平日通常沒有明顯貧血，但在極端低氧、脫水等情況下仍可能出現異常。HbSC、HbS/β 型地中海型貧血等複合型異型合子也可造成鐮刀型疾病。 二、誘發 HbS 聚合與鐮刀化的因素 最重要、最直接的因素是 低氧。氧分壓下降時，氧合 HbS 轉為去氧 HbS；去氧 HbS 的濃度愈高、處於去氧狀態的時間愈長，就愈容易形成聚合物。在常見的異常血紅素中，只有 HbS 以「缺氧時異常聚合」為典型特徵。 狀態促進鐮刀化的機制判讀重點 低氧增加去氧 HbS，使 HbS 分子聚合成纖維。引發異常聚合最直接的因素，選擇題首選。 脫水紅血球內水分減少，HbS 濃度上升，增加分子間接觸與聚合機會。血液濃縮會加劇鐮刀化。 酸中毒低 pH 降低血紅素對氧的親和力，使去氧 HbS 增加。常與缺氧、脫水等情境同時出現。 反覆鐮刀化會使紅血球膜受損，最終形成即使氧分壓回升也無法恢復原狀的不可逆鐮刀細胞。結果包括慢性溶血性貧血、微血管阻塞、組織缺血及疼痛危象。 以下常見干擾選項不是鐮刀化的誘因： 鐵含量增加：與 HbS 聚合無直接關係。 血紅素下降：是鐮刀型貧血溶血後的「結果」，不是使紅血球變成鐮刀形的原因。 生食蠶豆：誘發的是 G6PD 缺乏症的急性溶血（蠶豆症），與 HbS 無關。 三、常見血紅素變異的比較 血紅素主要基因缺陷臨床或實驗室特徵 HbSβ 鏈第 6 位 Glu→Val缺氧時去氧 HbS 聚合，造成鐮刀型紅血球及鐮刀型血球貧血。 HbCβ 鏈第 6 位 Glu→Lys位置與 HbS 相同，但取代成離胺酸；可形成 HbC 結晶，不具 HbS 式的缺氧聚合。 HbEβ 鏈第 26 位 Glu→Lys主要見於東南亞，不具 HbS 式的缺氧聚合。 HbO-Arabβ 鏈第 121 位 Glu→Lys與 HbS 的位置及取代胺基酸都不同。 HbHα 珠蛋白基因缺陷，多餘 β 鏈形成 β₄ 四聚體見於 α 型地中海型貧血，可見 HbH 包含體，與缺氧聚合無關。 題目最常利用「哪一條鏈、第幾位、被哪一種胺基酸取代」設陷阱。只有 β 鏈 + 第 6 位 + Glu→Val 三者同時成立才是 HbS，不能只看到「β 鏈」或「第 6 位」就選。 四、電泳判讀 HbSS 病人的兩個 β 珠蛋白基因都是 βS，無法製造正常 β 鏈，因此電泳上 沒有 HbA，主要為大量 HbS，另可見約 10～15% 的 HbF（比例因年齡與個體而異），HbA₂ 則只有少量。HbF 不參與 HbS 聚合，且能抑制聚合，因此 HbF 比例較高者病情通常較輕。 基因型典型電泳組成辨識關鍵 HbSSHbS 為主，HbF 約 10～15%，HbA₂ 少量；無 HbA「大量 HbS ＋ 一成多 HbF」。 HbASHbA 與 HbS，HbA 較多仍有正常 HbA，表示不是 HbSS。 HbSCHbS 與 HbC，無 HbA兩種異常血紅素並存，不是 HbSS。 不同電泳條件下，部分變異血紅素的遷移位置可能相近，必要時以不同 pH 的電泳、HPLC 或分子檢查確認。 五、地理分布與瘧疾的關係 HbS 主要分布於非洲撒哈拉以南、中東、印度及地中海部分地區，與瘧疾盛行區高度重疊。其原因是 HbAS 帶因者對惡性瘧原蟲（Plasmodium falciparum）感染具有保護作用，在瘧疾流行地區具有生存優勢，使 HbS 基因頻率得以維持。 這項優勢主要表現在 HbAS 帶因者，不代表 HbSS 病人能抵抗瘧疾。慢性骨髓白血病、血友病、巨紅芽球性貧血都沒有這種與瘧疾相關的族群選擇背景。 常考陷阱 鏈別寫錯：選項寫「α 鏈第 6 位」或「α 鏈第 26 位」都錯，HbS 是 β 鏈突變。 位置寫錯：「β 鏈第 26 位」（HbE 的位置）、「β 鏈第 121 位」都不是 HbS；HbS 是 第 6 位。 取代胺基酸寫錯：Glu→Lys 是 HbC（β6）、HbE（β26）的寫法；甘胺酸、酪胺酸都是干擾選項。HbS 只認 Glu→Val（麩胺酸→纈胺酸）。 缺氧聚合的血紅素選錯：HbC、HbE、HbH 都沒有典型的缺氧聚合，問「缺氧下異常 polymerization」答 HbS。 把結果當原因：「血紅素下降」是溶血的結果，不是鐮刀化的誘因；問致使紅血球變成鐮刀形的因子，答 低氧。 混淆蠶豆症：生食蠶豆誘發的是 G6PD 缺乏症溶血，不是鐮刀化。鐵含量增加也與鐮刀化無關。 HbSS 電泳選錯：HbSS 沒有 HbA；HbA₂ 只有少量，不會到 10～15%；HbC 出現代表 HbSC。約 10～15% 的是 HbF。 地理分布選錯：與瘧疾盛行區相似的是 鐮刀型血球貧血，不是 CML、血友病或巨紅芽球性貧血。 記憶口訣 「β 六麩換纈，缺氧聚成鐮；SS 無 A 有一成 F；瘧疾之地，帶因保命。」 β 六麩換纈：β 鏈第 6 位 Glu→Val。 缺氧聚成鐮：低氧使去氧 HbS 聚合，紅血球變鐮刀形。 SS 無 A 有一成 F：HbSS 沒有 HbA，HbF 約 10～15%。 瘧疾之地，帶因保命：分布與瘧疾區重疊，HbAS 對惡性瘧有保護。