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學習重點 成熟紅血球沒有粒線體，不能進行檸檬酸循環。能量幾乎全靠 Embden-Meyerhof 糖解作用，每分子葡萄糖淨得 2 ATP，並產生 NADH。 紅血球內 NADPH 由磷酸戊糖途徑產生，此途徑又稱 hexose monophosphate shunt（HMP shunt）或 pentose phosphate pathway。它是紅血球 NADPH 的唯一來源，第一步由 G6PD 催化。 NADPH 用來把 GSSG 還原成 GSH。GSH 可清除過氧化物，保護細胞膜與血紅素。G6PD 缺乏時 NADPH 不足、GSH 無法再生，碰到氧化壓力就容易溶血。 四條途徑要分清楚：糖解作用產生 ATP 與 NADH；磷酸戊糖途徑產生 NADPH；Rapoport-Luebering shunt 產生 2,3-DPG；methemoglobin reductase pathway 主要利用 NADH。 G6PD 基因位於 X 染色體，屬性聯遺傳，男多於女。基因變異超過數百種。 核心觀念 一、紅血球的葡萄糖代謝總覽 成熟紅血球沒有細胞核，也沒有粒線體，因此不進行檸檬酸循環與氧化磷酸化，無法「大量」製造 ATP。紅血球攝入的葡萄糖主要經 Embden-Meyerhof 糖解作用代謝，淨產生 2 分子 ATP，同時生成 NADH。這是紅血球主要的能量來源。若缺乏 pyruvate kinase 等糖解酵素，受影響的是 ATP 供應，不是 NADPH。 一小部分葡萄糖進入磷酸戊糖途徑，以產生 NADPH。糖解作用的另一條支路 Rapoport-Luebering shunt 則生成 2,3-DPG。2,3-DPG 會降低血紅素對氧的親和力，使氧氣較容易釋放到組織。它的功能是調節攜氧，不屬於抗氧化系統，也不是磷酸戊糖途徑的產物。 二、磷酸戊糖途徑與 G6PD 磷酸戊糖途徑以葡萄糖-6-磷酸（G6P）為起點。第一步由葡萄糖-6-磷酸去氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）催化，把 NADP⁺ 還原成 NADPH。G6PD 是這條途徑的關鍵限速酵素，因此「G6PD 具有還原 NADP 的功能」這個敘述正確。此途徑後續產生五碳糖（核糖），但不產生 ATP，也不產生 NAD⁺ 或 2,3-DPG。 紅血球沒有其他產生 NADPH 的途徑，所以磷酸戊糖途徑是紅血球 NADPH 的唯一來源。只要缺乏 G6PD，紅血球就無法獲得足夠的 NADPH。G6PD 缺乏症是磷酸戊糖途徑（HMP shunt）的缺陷，不是 Embden-Meyerhof 糖解途徑的缺陷。 三、NADPH、GSH 與抗氧化防禦 紅血球長期攜帶氧氣，持續承受氧化壓力。NADPH 提供還原力，由麩胱甘肽還原酶把氧化態麩胱甘肽（GSSG）還原成還原型麩胱甘肽（GSH）： GSSG + NADPH + H⁺ → 2 GSH + NADP⁺ GSH 再藉麩胱甘肽過氧化酶清除過氧化氫等氧化物，藉此保護紅血球細胞膜與血紅素，防止血紅素被氧化。G6PD 缺乏時，NADPH 不足，GSSG 無法還原成 GSH。血紅素於是被氧化變性，沉澱成 Heinz bodies，細胞膜也受損，最後發生溶血。 紅血球抗氧化系統的成員包括 G6PD、NADPH/NADP⁺、GSH，以及 NADH/NAD⁺。其中 NADH/NAD⁺ 屬於此系統，是因為 NADH 供 methemoglobin reductase 使用。2,3-DPG、葉酸都不是抗氧化系統成員。 四、Methemoglobin 的還原：靠 NADH 為主 血紅素的鐵若由 Fe²⁺ 被氧化成 Fe³⁺，就成為 methemoglobin，失去攜氧能力。把它還原回正常血紅素的主要系統是 methemoglobin reductase pathway（cytochrome b5 reductase），所用的還原力主要是糖解作用產生的 NADH，不是 NADPH。因此「產生 NADPH，協同 methemoglobin reductase 將 methemoglobin 還原」這類敘述不對。NADPH 在紅血球中最主要的用途是維持 GSH。 五、G6PD 缺乏症 遺傳：G6PD 基因位於 X 染色體，屬 X 性聯遺傳，男性患者多於女性。這是很常見的先天代謝異常，台灣新生兒篩檢也包含此項。 基因異質性：變異種類非常多，超過數百種，不同變異造成的酵素活性下降程度不同。 誘發溶血：平時多無症狀。接觸氧化性物質會引起急性溶血，例如蠶豆、樟腦丸（萘）、磺胺類、primaquine 等藥物，感染也可能誘發。患者應避免接觸或服用氧化物質。 與瘧疾的關係：G6PD 缺乏對瘧原蟲（尤其惡性瘧）感染有一定的保護作用，這也是此症在瘧疾流行地區盛行的原因。「瘧蚊叮咬會加重溶血」是錯誤敘述。 六、易混淆途徑與酵素比較 途徑／物質關鍵酵素主要產物與功能酵素缺乏的結果 Embden-Meyerhof 糖解作用hexokinase、pyruvate kinase 等淨 2 ATP、NADH；紅血球主要能量來源ATP 不足（如 PK 缺乏症） 磷酸戊糖途徑（HMP shunt）G6PDNADPH（紅血球唯一來源），維持 GSHNADPH、GSH 不足，氧化性溶血 Rapoport-Luebering shunt2,3-DPG mutase2,3-DPG，降低血紅素對氧的親和力影響氧的釋放 Methemoglobin reductase pathwaycytochrome b5 reductase利用 NADH 將 Fe³⁺ 還原成 Fe²⁺methemoglobin 累積 adenosine deaminase 與 δ-aminolevulinic acid synthase（血基質合成的起始酵素）都與 NADPH 的產生無關。 常考陷阱 「G6PD 缺乏症是 Embden-Meyerhof pathway 的缺陷」：錯誤。G6PD 屬於磷酸戊糖途徑（HMP shunt）。 「紅血球經糖解作用與 TCA cycle 產生大量 ATP」：錯誤。紅血球沒有粒線體，沒有 TCA cycle，只靠糖解作用淨得 2 ATP。 「HMP shunt 產生 ATP、NADH、NAD⁺ 或 2,3-DPG」：都錯誤。HMP shunt 的產物是 NADPH，且這條途徑需要 G6PD 參與。 「NADPH 協同 methemoglobin reductase 還原 methemoglobin」：錯誤。methemoglobin reductase 主要用的是 NADH。NADPH 的主要任務是維持 GSH，保護細胞膜與血紅素。 「2,3-DPG 增加血紅素與氧的親和力」：錯誤。2,3-DPG 降低親和力，而且不是抗氧化系統成員。 「G6PD 基因位於 Y 染色體」：錯誤。G6PD 基因位於 X 染色體，所以男多於女。 「瘧蚊叮咬會加重溶血」：錯誤。G6PD 缺乏反而對瘧疾具部分抵抗力。真正的誘發因素是氧化性藥物、蠶豆、樟腦丸、感染等。 「G6PD 缺失影響紅血球 NADPH 的唯一來源」：正確，不要誤判為錯誤。紅血球的 NADPH 只能由 HMP shunt 產生。 「NADH/NAD⁺ 不屬於抗氧化系統」：錯誤。NADH 參與 methemoglobin 還原，屬於抗氧化系統。這類題目要挑的「不是成員」通常是 2,3-DPG。 防止血紅素氧化的物質：選 GSH。2,3-DPG、葉酸、NAD 都不是答案。 缺哪個酵素就無法獲得 NADPH：選 G6PD。pyruvate kinase 屬於糖解作用，adenosine deaminase、ALA synthase 與 NADPH 無關。 記憶口訣 「糖解給 ATP 與 NADH，戊糖給 NADPH；P 字保 GSH，無 P 還 MetHb；DPG 管放氧，不管抗氧化。」 「G6PD 在 X，男多女少；怕蠶豆、樟腦丸、氧化藥，不怕瘧蚊。」