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學習重點 PNH是後天性、克隆性造血幹細胞疾病：病因為造血幹細胞發生體細胞性 PIGA（phosphatidylinositol glycan class A）基因突變。它不是先天性疾病，也不是性聯、顯性或隱性遺傳疾病。 核心病變是GPI錨缺陷：細胞膜上的CD55、CD59等GPI錨定蛋白缺乏。補體調控因此失效，造成補體介導的血管內溶血。 受影響的不只紅血球：紅血球、顆粒球／中性球、單核球及血小板都可能帶有缺陷。依對補體的敏感度，紅血球分成PNH第一、二、三型。 流式細胞儀是最敏感且可定量的診斷方法：中性球可檢測FLAER、CD16、CD24、CD55、CD59、CD66b（CD67）等GPI錨定標誌。CD13不是GPI錨定蛋白。Ham試驗、蔗糖溶血試驗屬傳統方法；Coombs試驗不能確診。 治療以補體抑制為主：藥物包括抗C5抗體、C3抑制劑、因子B抑制劑等。使用時須注意血栓及莢膜菌（特別是腦膜炎球菌）感染風險。 核心觀念 一、PNH的疾病本質與分子機轉 陣發性夜間血色素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH；考題也譯為「驟發性夜間血尿症」）是一種後天性溶血性貧血。它屬於紅血球「膜」的缺陷，但缺陷不在膜骨架，而在GPI錨（glycosylphosphatidylinositol anchor）。 PIGA 基因負責GPI錨生合成的第一步。突變後，該幹細胞的所有後代血球都無法製造GPI錨。原本靠GPI錨固定在細胞膜上的蛋白，因此無法出現在細胞表面。 PIGA 基因位於X染色體。男性只有一條X，女性的另一條X處於失活狀態，所以單一體細胞突變就足以致病。但這是後天體細胞突變，不會遺傳給下一代，不可據此稱為「性聯遺傳疾病」。 與溶血最相關的兩種GPI錨定補體調節蛋白如下： 蛋白功能PNH的變化與結果 CD55decay-accelerating factor，DAF（考題亦寫作decay-activating factor）加速C3轉換酶及C5轉換酶解離，限制補體活化下降／缺乏，補體活化無法被抑制 CD59membrane inhibitor of reactive lysis，MIRL阻止C9併入，抑制膜攻擊複合體（C5b-9，MAC）形成下降／缺乏，MAC在膜上打孔而溶血；CD59缺乏對溶血影響最大 PNH的關鍵不是補體過多（例如C5～C9過多），也不是紅血球帶有罕見抗原。真正的問題是血球表面少了抑制補體的保護蛋白，使正常程度的補體活化也能破壞紅血球。 傳統上的解釋是：夜間睡眠時呼吸變淺，血液輕度酸化，替代途徑補體活化增強，因此清晨尿液呈深色，這就是「夜間」一名的由來。溶血釋出的游離血紅素會消耗一氧化氮，可能造成平滑肌張力異常，例如腹痛、吞嚥困難、勃起功能障礙，也會促進血栓形成。 二、受影響的血球系列與紅血球三型分類 突變發生在造血幹細胞，因此缺陷可出現在紅血球、顆粒球／中性球、單核球、血小板，甚至部分淋巴球。「PNH僅紅血球系列異常」是錯誤敘述。由於來源是幹細胞，PNH常與再生不良性貧血等骨髓衰竭疾病相關。 依紅血球對補體的敏感度與GPI錨定蛋白的缺乏程度，病人的紅血球可分為三類： 紅血球類型GPI錨定蛋白（CD55、CD59）對補體敏感度 PNH第一型（Type I）表現正常（屬正常細胞）與正常紅血球相同 PNH第二型（Type II）部分缺乏中度敏感（約正常的數倍） PNH第三型（Type III）完全缺乏高度敏感（約正常的十數倍至二十餘倍），溶血最明顯 同一位病人體內常同時存在正常細胞與異常克隆。各型所佔比例會影響溶血的嚴重度。 三、實驗室檢查 （一）溶血證據 PNH屬血管內溶血，常見以下變化： 血清LDH升高（常明顯升高） 網狀紅血球增加 間接膽紅素上升，haptoglobin下降 血紅素尿；慢性病例可見尿中血鐵黃素（hemosiderinuria），長期尿鐵流失可致缺鐵 以上屬非特異性溶血證據，不能單獨確診PNH。 （二）確診與鑑別檢驗 檢查原理與意義限制 流式細胞儀直接偵測細胞表面GPI錨定蛋白是否缺乏，是目前最敏感且可定量的方法，可區分第一、二、三型紅血球並計算克隆大小僅查紅血球時，近期輸血或溶血會使異常紅血球比例被低估，因此中性球分析較可靠 FLAER（螢光標記aerolysin）直接結合GPI錨本身，可辨識所有GPI錨缺陷細胞用於白血球；紅血球缺乏相關結構，不適用 Ham試驗（酸化血清溶血試驗）酸化血清活化替代途徑補體，PNH紅血球溶血敏感度低、不能定量，現已多由流式取代；先天性紅血球生成不良性貧血第二型（CDA II，HEMPAS）也可能呈陽性 蔗糖溶血試驗以低離子強度的蔗糖溶液促進補體結合於紅血球，常作為篩檢敏感度尚可、特異性較差，不能定量 直接抗人球蛋白試驗（Coombs test）PNH為非免疫性溶血，通常為陰性不能用來確診PNH，主要用於排除自體免疫溶血 （三）流式細胞儀常用的GPI錨定標誌 細胞GPI錨定標誌（PNH時缺乏） 紅血球CD55、CD59 中性球FLAER、CD16（FcγRIIIb）、CD24、CD55、CD59、CD66b（舊稱CD67） 單核球FLAER、CD14、CD55、CD59 CD13（aminopeptidase N）、CD15、CD33、CD45等是跨膜蛋白或非GPI錨定的系列標誌。PNH細胞上仍正常表現，只能用來圈選（gating）中性球或單核球族群，不能用來判定GPI錨缺陷。 四、與其他溶血性疾病的鑑別 疾病主要缺陷／機轉與GPI錨的關係 PNHPIGA 突變→GPI錨缺陷→CD55、CD59缺乏→補體溶血有關 遺傳性球形紅血球症（HS）膜骨架垂直連結蛋白缺陷，如ankyrin、spectrin、band 3、protein 4.2無關 遺傳性橢圓形紅血球症（HE）膜骨架水平連結缺陷，如α／β spectrin、protein 4.1無關 陣發性冷性血紅素尿症（PCH）Donath-Landsteiner雙相溶血素（anti-P IgG），屬免疫性溶血無關 行軍性血紅素尿症（march hemoglobinuria）長時間行走、跑步造成足底微血管內紅血球機械性破壞無關 紅血球碎裂症候群人工瓣膜、DIC、TTP等造成機械性破壞，可見裂片紅血球無關 G6PD缺乏症酵素缺乏，紅血球對氧化傷害敏感，性聯遺傳無關 glycophorin A是跨膜唾液酸醣蛋白；Na+/K+ pump屬離子幫浦；spectrin、ankyrin屬膜骨架蛋白。以上均不是PNH的病因。 五、補體抑制治療與其他處置 抗C5單株抗體：eculizumab、ravulizumab，阻斷C5裂解，抑制C5a及MAC形成，可大幅減少血管內溶血。使用後C3片段仍會沉積於紅血球，部分病人可出現血管外溶血，此時直接Coombs試驗（C3）可能轉為陽性。 C3抑制劑：pegcetacoplan，在較上游阻斷補體，可同時控制血管內與血管外溶血。 因子B抑制劑：iptacopan，口服，抑制替代途徑C3轉換酶的形成。 注意事項：抑制補體會增加腦膜炎球菌等莢膜菌感染風險，用藥前應接種疫苗並衛教。PNH血栓風險高，好發於非典型部位，如肝靜脈（Budd-Chiari症候群）、腦靜脈竇、腸繫膜靜脈，是重要死因，必要時須抗凝血治療。 根治方法：異體造血幹細胞移植是唯一可能根治的方式，多用於合併嚴重骨髓衰竭者。 常考陷阱 「CD59（MIRL）含量增加」：錯。CD55與CD59在PNH都是下降或缺乏。 「僅紅血球系列細胞異常」：錯。缺陷源自造血幹細胞，紅血球、中性球、單核球、血小板皆可受影響。 「先天性疾病」「具遺傳性」「性聯／顯性／隱性遺傳」：都錯。PNH是後天性溶血性貧血。PIGA 雖位於X染色體，但突變屬體細胞突變，不會遺傳。 「C5至C9補體過多」「紅血球帶罕見抗原」「缺乏G6PD」「對氧化傷害特別敏感」：都錯。正確敘述是「紅血球膜缺乏GPI-anchored protein，對補體特別敏感」。 「可用Coombs test確定診斷」：錯。PNH是非免疫性溶血，Coombs通常陰性；確診靠流式細胞儀。 致病基因選項：正確答案是 PIGA（phosphatidylinositol glycan protein A）。glycophorin A、α spectrin、ankyrin是干擾選項，不要因為「glycophorin A」與「glycan A」字面相近而誤選。 膜缺陷種類選項：正確答案是GPI anchor。Na+/K+ pump、spectrin、ankyrin都不是。 CD55的英文名稱：正式名稱是decay-accelerating factor，考題可能寫成decay-activating factor，看到「CD55／DAF缺乏」就選PNH。march hemoglobinuria屬機械性溶血，與DAF無關。 流式「何者除外」：中性球上的CD16、CD24、CD55、CD59、CD66b（CD67）都是GPI錨定蛋白，可用於檢測PNH。CD13不是GPI錨定蛋白，是答案。 「依對補體敏感度可分三類紅血球」：正確敘述。第一型正常，第二型部分缺乏，第三型完全缺乏。 「LDH與網狀紅血球升高」：正確敘述，反映血管內溶血與骨髓代償。 與GPI anchor有關的疾病：只有PNH。PCH（免疫性、冷相關）、HS（膜骨架）、紅血球碎裂症候群（機械性）都無關。 記憶口訣 「PIGA斷錨、後天不遺傳；55減速、59封膜，兩衛士失守補體溶。」 「全血系受累，三型看敏感；Coombs陰性、LDH高，流式定量最敏感。」 「中性球錨：16、24、55、59、66b（67）；CD13不是錨，除外選它。」