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學習重點 Fanconi anemia（范可尼貧血）是體染色體隱性遺傳疾病。FANC基因突變使DNA交聯損傷無法正常修復，造成染色體不穩定與遺傳性骨髓衰竭。它不是DNA合成原料缺乏、端粒維持異常或血紅素結構異常。 血液學上屬於全血球減少症（pancytopenia），紅血球、白血球、血小板三系都會受影響，網狀紅血球降低，骨髓呈低細胞性甚至無細胞性，脂肪細胞增多。 患者常同時有先天性畸形，包括身高矮小、生長與智力發育遲緩、拇指或前臂骨骼異常，以及皮膚色素異常。 診斷可用周邊血淋巴球做DEB（diepoxybutane）染色體斷裂試驗，處理後染色體斷裂明顯增加即支持診斷。 本病有轉化為骨髓增生不良症候群（MDS）或急性骨髓性白血病（AML）的明顯升高風險，但並非多數患者必然發生。 核心觀念 一、遺傳方式與致病機轉 Fanconi anemia為體染色體隱性遺傳疾病。患者的FANC相關基因突變，使參與DNA交聯（interstrand cross-link）損傷修復的蛋白質無法正常運作。細胞遇到會造成DNA交聯的物質時無法解除損傷，於是出現染色體斷裂、重組與染色體不穩定。 造血幹細胞對這類損傷特別敏感。DNA損傷持續累積，造血幹細胞逐漸凋亡、數量減少，最後形成遺傳性骨髓衰竭與全血球減少。 致病機轉要與下列疾病區分： DNA合成材料異常（維生素B12、葉酸缺乏）：巨芽球性貧血的機轉。 維持telomere長度的酵素異常：先天性角化不良症（dyskeratosis congenita）等端粒疾病的機轉。 hemoglobin結構異常：鐮刀型貧血等血紅素病的機轉。 Fanconi anemia的關鍵字是DNA修復功能異常。 二、疾病分類：屬於全血球減少症 分類代表疾病是否為Fanconi anemia 全血球減少症（pancytopenia）／再生不良性骨髓衰竭Fanconi anemia、後天型再生不良性貧血是。三系血球都減少 純紅血球再生不良症（pure red cell aplasia）Diamond-Blackfan anemia否。後者只影響紅血球系 溶血性貧血鐮刀型貧血、地中海型貧血、PNH否。Fanconi anemia的問題是製造不足，不是破壞增加 巨芽球性貧血B12／葉酸缺乏否。Fanconi anemia紅血球可偏大，但機轉不是DNA合成原料缺乏 三、臨床表現：骨髓衰竭與先天異常並存 系統常見表現判讀重點 血液系統貧血、白血球減少、血小板減少、網狀紅血球降低；紅血球可為正球性或大球性屬骨髓製造不足。網狀紅血球低代表骨髓反應差 骨髓低細胞性或無細胞性，造血細胞被脂肪取代，脂肪細胞增多典型再生不良表現 臨床症狀白血球低導致反覆感染，血小板低導致出血，紅血球低導致貧血三系減少各有對應症狀 生長與發育身高矮小、生長遲緩、小頭、智力或發育遲緩與血液學異常同時出現 骨骼拇指發育不良或缺失、橈骨／前臂異常最重要的先天畸形線索 皮膚與其他咖啡牛奶斑、色素沉著或色素脫失（題目可能描述為白化），腎臟與生殖器異常多重畸形合併骨髓衰竭時應想到本病 肝脾腫大不是Fanconi anemia的典型表現。本病是骨髓「空掉」，沒有大量溶血，也沒有髓外造血或異常細胞浸潤，所以肝脾通常不大。若題目要求選出「不是」臨床表現者，肝脾腫大就是答案。網狀紅血球降低、白血球降低、骨髓脂肪細胞增多則都符合本病。 題目常以病例描述出題：小孩身材矮小、發育遲緩、拇指畸形，反覆感染、出血、貧血，染色體斷裂增加，骨髓低細胞性。看到這組組合就應選Fanconi anemia。 四、診斷：DEB染色體斷裂試驗 取患者周邊血淋巴球培養，加入DEB（diepoxybutane）或mitomycin C等DNA交聯劑，再分析染色體。患者細胞因無法修復交聯，染色體斷裂、斷片與放射狀互換構形會明顯多於正常對照，這就是本病最重要的篩檢與診斷工具。 完整診斷應整合下列幾項： 骨髓衰竭與全血球減少。 先天性畸形，例如拇指／前臂異常、生長遲緩。 DEB（或mitomycin C）誘發的染色體斷裂增加。 FANC基因檢測確認變異，並用於遺傳諮詢。 五、與其他疾病的區別 疾病主要特徵與Fanconi anemia的關鍵差異 Diamond-Blackfan anemia先天性純紅血球再生不良，嬰兒早期出現大球性貧血；部分患者也有拇指異常只有紅血球系受侵犯，白血球與血小板通常正常，DEB染色體斷裂試驗正常 Congenital dyserythropoietic anemia（CDA）先天性紅血球系成熟障礙、無效造血，骨髓可見多核紅血球母細胞主要為紅血球系異常，不以全血球減少、染色體斷裂及多發畸形為核心 地中海型貧血珠蛋白鏈生成不足，小球性低色素性貧血屬血紅素生成問題，不是DNA修復缺陷 鐮刀型貧血HbS結構異常，造成溶血與血管阻塞以溶血為主，無骨髓衰竭與染色體斷裂 PNH（陣發性夜間血紅素尿症）後天PIGA基因突變，補體介導的血管內溶血屬後天疾病，無先天畸形，染色體斷裂試驗正常 六、MDS與AML轉化風險 染色體不穩定持續存在，使Fanconi anemia患者發展成MDS或AML的風險明顯高於一般人。日後也容易發生頭頸部等實體腫瘤。不過這個風險受年齡、基因型與追蹤時間影響，不能說成超過50%的患者都會發生。臨床上要定期追蹤血球數、骨髓形態與細胞遺傳學變化。 常考陷阱 「只會影響紅血球生成」是錯的。本病三系血球都會減少。只影響紅血球的是Diamond-Blackfan anemia（純紅血球再生不良）。 「有生長遲緩，但不會有骨骼畸形」是錯的。生長遲緩與拇指、前臂骨骼異常常同時存在。 「＞50％的病患發展成MDS或AML」是錯的。正確說法是「風險明顯升高」，不是過半患者必然發生。 「可用周邊淋巴球做DEB test篩檢」是正確的敘述，要能直接辨認出來。 問「不是臨床表現」時選肝脾腫大。網狀紅血球降低、白血球降低、骨髓脂肪細胞增多都屬本病表現。骨髓脂肪增多代表造血細胞減少，不是骨髓增生。 疾病分類選「全血球減少症」，不要被純紅血球再生不良、溶血性貧血或巨芽球性貧血誤導。 致病機轉選「DNA修復功能異常」。DNA合成材料異常對應巨芽球性貧血，telomere酵素異常對應先天性角化不良症，hemoglobin結構異常對應血紅素病。 病例題的鑑別：拇指畸形本身不足以區分，因為Diamond-Blackfan anemia也可能有。關鍵在「全血球減少（感染、出血、貧血）＋染色體斷裂＋骨髓低細胞性」，三者合在一起才指向Fanconi anemia。 記憶口訣 「交聯修不好，染色體易斷；骨髓變成油，三系一起掉；拇指長不好，個子也矮小；DEB來驗傷，肝脾不會大；白血病風險高，但沒到一半。」