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學習重點 慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease，CGD）是吞噬細胞氧化代謝異常造成的遺傳性免疫缺陷，致病基礎是 NADPH 氧化酶（NADPH oxidase）相關基因突變，可為 X 染色體性聯遺傳或體染色體隱性遺傳。 CGD 嗜中性球的數目、黏附、趨化與吞噬作用大致正常，myeloperoxidase 也正常；缺陷在於無法產生超氧化物等活性氧（ROS），因此吞噬後殺菌失敗。 NBT（nitroblue tetrazolium）試驗檢測吞噬細胞的氧化爆發能力；CGD 無法還原 NBT，結果呈陰性，NBT slide test 可用來確認診斷。 考題問「NBT 試驗主要測試哪種功能」時，選項若為 phagocytosis、migration、apoptosis、adhesion、opsonization、抗體產生、T 細胞毒殺等，應選嗜中性球的吞噬（phagocytosis）功能。 嗜中性球具特殊形態並合併功能異常的疾病（如 Chediak-Higashi syndrome 的巨大顆粒），趨化、吞噬、殺菌皆可受影響，黏附（adhesion）最不受影響。 核心觀念 一、NADPH 氧化酶與呼吸爆發 嗜中性球吞入微生物後，會啟動呼吸爆發（respiratory burst）：NADPH 氧化酶把 NADPH 的電子傳給氧分子，生成超氧化物（superoxide，O₂⁻），再轉為過氧化氫；過氧化氫再經 myeloperoxidase（MPO）作用形成次氯酸，共同殺死吞噬泡內的微生物。 此途徑的上下游順序要記清楚：NADPH 氧化酶（上游，產生超氧化物）→ 過氧化氫 → MPO（下游，產生次氯酸）。CGD 壞在上游的 NADPH 氧化酶；MPO 缺乏則是下游缺陷，兩者不同。 其他選項中的酵素：glutathione reductase 與 glucose-6-phosphate dehydrogenase（G6PD）參與細胞的抗氧化與 NADPH 供應，並不是 CGD 的主要致病酵素。 二、慢性肉芽腫病的特徵 CGD 可由 X 染色體或體染色體上編碼 NADPH 氧化酶次單元的基因突變造成，其中以 X 性聯型（CYBB 基因）最常見。基本缺陷是 NADPH 氧化酶功能不足或缺失，所以超氧化物及其他 ROS 產生減少，絕不是產生過多。 病人嗜中性球能移動到感染部位、也能把細菌吞入，但吞入後無法以氧化方式殺死，尤其容易反覆感染過氧化氫酶（catalase）陽性的細菌與真菌。病原持續存在，發炎反應無法中止，巨噬細胞聚集形成肉芽腫，疾病因此得名。 項目CGD 的典型表現判讀重點 嗜中性球數目正常不是 neutropenia 黏附、穿越血管壁、趨化大致正常能到達感染部位 吞噬作用大致正常能把微生物吞入 Myeloperoxidase正常CGD 不是 MPO 缺陷 超氧化物／ROS 生成明顯降低或缺失核心缺陷 吞噬後殺菌不全反覆感染與肉芽腫形成的原因 NBT 試驗陰性確認診斷的經典試驗 三、NBT 試驗的原理與判讀 NBT 為可溶性的淡黃色染料。嗜中性球在刺激下吞噬並產生氧化爆發時，超氧化物把 NBT 還原成不溶性的藍黑色 formazan，沉積在細胞內，於玻片上可見藍黑色顆粒。 正常人：受刺激的嗜中性球多數能還原 NBT，出現藍黑色沉積，判為陽性（正常）。 CGD：缺乏 NADPH 氧化酶，無法產生超氧化物，NBT 不被還原，維持淡黃色，判為陰性。 NBT 試驗必須在吞噬細胞吞噬並啟動呼吸爆發時才會呈色，因此在考題的功能分類中被歸為檢測嗜中性球吞噬功能（phagocytosis of neutrophils）的試驗。它不是用來測補體調理作用、B 細胞抗體產生、T 細胞毒殺，也不是測移行、黏附或細胞凋亡。理解上則要知道，它實際反映的是吞噬時的氧化殺菌能力，所以 CGD「吞噬正常但 NBT 陰性」並不矛盾。 四、CGD 與其他白血球異常的鑑別 疾病主要異常與 CGD 的區別 Chronic granulomatous diseaseNADPH 氧化酶缺陷，氧化代謝異常NBT 陰性，吞噬正常 Myeloperoxidase 缺乏下游次氯酸生成減少超氧化物仍可產生，NBT 通常正常 Lazy leukocyte syndrome嗜中性球移行、趨化異常屬運動功能缺陷，非氧化代謝異常 May-Hegglin anomaly嗜中性球內 Döhle 樣包涵體、巨大血小板形態異常，非氧化代謝異常 Hurler's syndrome黏多醣儲積症，白血球可見 Alder-Reilly 顆粒以形態變化為主，不以 NBT 確認 Myelodysplasia／Myeloproliferative syndrome造血幹細胞的克隆性疾病非遺傳性氧化殺菌缺陷，不以 NBT 確認 題目若問「哪一種疾病是白血球氧化代謝不正常造成的」或「哪一種殺菌功能不全可用 NBT slide test 確認」，答案都是CGD。 五、形態異常合併功能缺陷的判讀 部分遺傳性白血球疾病同時具有特殊形態與功能缺陷，經典代表是 Chediak-Higashi syndrome：嗜中性球等細胞內可見巨大、異常融合的顆粒。這類病人的嗜中性球趨化能力下降，顆粒無法正常與吞噬泡融合，導致吞噬後處理與殺菌功能不良；相對而言，黏附功能最不受影響。比較 adhesion、phagocytosis、bacterial killing、chemotaxis 時，應選 adhesion 為最不受影響者。 反之，以黏附缺陷為主的疾病是白血球黏附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency），其特徵是嗜中性球無法黏附、穿越血管壁，與 CGD 及巨大顆粒疾病不同。CGD 本身沒有特徵性的白血球形態，診斷靠 NBT 等氧化功能試驗。 常考陷阱 「CGD 會產生過多超氧化物」：錯誤。CGD 是 NADPH 氧化酶缺陷，超氧化物與 ROS 不足。 「CGD 是 myeloperoxidase 基因變異所致」或「CGD 有不正常的 MPO 製造」：錯誤。致病酵素是 NADPH oxidase，MPO 正常。 「CGD 有正常 superoxide 製造，但吞噬功能異常」：錯誤，恰好相反；正確說法是吞噬正常，但 NBT 呈陰性。 「CGD 的特徵是 neutropenia」或「趨化、穿越血管壁有缺陷」：錯誤。數目與運動功能大致正常。 「CGD 只會是 X 性聯遺傳」：錯誤。X 染色體與體染色體的基因突變都可能。 「肉芽腫是因為發炎反應太弱」：不精確。是病原無法清除、發炎無法中止，才形成肉芽腫。 NBT 試驗測試的功能：不要選 opsonization、抗體產生、T 細胞毒殺、migration、adhesion、apoptosis；應選 phagocytosis。 「白血球氧化代謝異常」的疾病：不要被 lazy leukocyte syndrome（運動異常）、May-Hegglin anomaly（形態異常）、myelodysplasia 混淆，答案是 CGD。 巨大顆粒疾病何種功能最不受影響：趨化、吞噬後殺菌都受損，最不受影響的是 adhesion。 記憶口訣 CGD：「吞得下、殺不死」——NADPH 氧化酶壞，ROS 少，NBT 不變藍。 NBT：「有氧爆，黃變藍；沒氧爆，維持黃（陰性）」。 酵素順序：「先 NADPH 氧化酶，後 MPO」——CGD 壞上游，MPO 缺乏壞下游。