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學習重點 ELANE 是本單元最重要的基因。它編碼嗜中性球彈性蛋白酶（neutrophil elastase），是嚴重先天性嗜中性球低下（severe congenital neutropenia, SCN）與週期性嗜中性球低下（cyclic neutropenia）最常見的突變基因。 Kostmann 症候群是 SCN 的經典名稱，屬於會造成嗜中性球缺乏的遺傳性疾病。題目問其相關的酵素或基因時，答案是 elastase（ELANE）。 先天性與週期性的差別在病程型態。SCN 是自嬰兒期起持續、嚴重的低下；週期性嗜中性球低下約每 21 天反覆下降後再恢復。 要能辨認干擾選項：CXCR4（WHIM）、SBDS（Shwachman-Diamond）、TERC（先天性角化不良）、LYST、LBR、MYH9、MPO、Alder-Reilly、Rosai-Dorfman、Sézary 各自對應的疾病與表現。 核心觀念 一、ELANE 突變與骨髓顆粒球成熟停滯 ELANE（舊稱 ELA2）位於染色體 19p13.3，編碼嗜中性球彈性蛋白酶。這是一種絲胺酸蛋白酶，儲存在嗜中性球的嗜天青顆粒（一級顆粒）中，用來分解細菌與組織蛋白。 ELANE 突變會使蛋白質摺疊錯誤，堆積在內質網中，引發未摺疊蛋白反應（unfolded protein response）。結果是骨髓內的顆粒球前驅細胞提早凋亡，形成成熟停滯（maturation arrest）。骨髓中可見前髓球、髓球階段的細胞，但成熟的帶狀核與分葉核嗜中性球非常少。因此問題不在骨髓「不製造」，而是前驅細胞在骨髓內死亡，成熟細胞無法產出。 ELANE 相關疾病多為體染色體顯性遺傳，也常見新發突變。題目中的 elastase 指的就是嗜中性球彈性蛋白酶，對應基因為 ELANE。 二、嚴重先天性嗜中性球低下（SCN）與 Kostmann 症候群 SCN 在新生兒或嬰兒期就發病。嗜中性球絕對數（ANC）持續極低，常低於 500/μL，甚至低於 200/μL。病童會反覆出現嚴重細菌感染，例如臍炎、皮膚膿瘍、肺炎、敗血症、口腔潰瘍與牙周病。骨髓的特徵是停在前髓球或髓球階段的成熟停滯，單核球與嗜酸性球常代償性增加。 Kostmann syndrome 是 SCN 的經典名稱，判斷時抓三個要素： 發病早：新生兒或嬰兒期。 病程持續：不會自行週期性恢復。 骨髓成熟停滯：顆粒球前驅細胞無法成熟。 SCN 最常見的突變基因是 ELANE。題目問「Kostmann 症候群最常由何種基因／酵素突變造成」時，請選 elastase（ELANE）。補充一點：Kostmann 最初描述的瑞典家族屬於體染色體隱性遺傳，致病基因為 HAX1；其他 SCN 相關基因還有 G6PC3、GFI1、WAS 等。但國考以「最常見」為準，答案是 ELANE。 治療以 G-CSF 為主，大多數病人用藥後 ANC 可上升。SCN 有較高風險轉變為 MDS／AML，常伴隨後天獲得的 CSF3R（G-CSF 受體）突變。對 G-CSF 反應不佳或已發生惡性轉變者，可考慮造血幹細胞移植。 三、週期性嗜中性球低下（cyclic neutropenia） 先天遺傳的週期性嗜中性球低下，最常見的突變基因也是 ELANE，屬體染色體顯性遺傳。它的特徵是血中嗜中性球數呈規律週期變化： 週期約 21 天，範圍大約 14～35 天。 每次低谷期持續約 3～6 天，ANC 可降到 200/μL 以下。病人會週期性出現發燒、口腔潰瘍、咽喉炎、淋巴結腫大與皮膚感染。 單核球數常與嗜中性球反向波動，嗜中性球低時單核球升高。 骨髓在低谷前也會出現週期性的成熟停滯，之後恢復，如此反覆循環。 整體病情通常比 SCN 輕，多數人在低谷期以外沒有症狀，轉變為 MDS／AML 的風險也遠低於 SCN。G-CSF 能縮短低谷期並減輕其嚴重度。 ELANE 同時與 SCN 及週期性嗜中性球低下有關，所以光看基因無法分辨這兩種病，要看病程型態。 比較項目SCN／Kostmann 症候群週期性嗜中性球低下 最常見突變基因ELANE（嗜中性球彈性蛋白酶）ELANE（嗜中性球彈性蛋白酶） 遺傳方式ELANE 型為體染色體顯性；HAX1 型為體染色體隱性體染色體顯性 發病時間新生兒／嬰兒期嬰幼兒或兒童期 外周血 ANC持續嚴重低下約 21 天一個週期，低下後恢復 骨髓持續的前髓球／髓球階段成熟停滯週期性出現成熟停滯 臨床嚴重度重，常有危及生命的感染較輕，感染集中在低谷期 MDS／AML 風險明顯增加很低 辨識關鍵先天、持續、成熟停滯規律週期性波動 四、其他遺傳性嗜中性球低下或骨髓衰竭基因 基因疾病重點特徵 CXCR4WHIM 症候群W：疣（warts）；H：低丙球蛋白血症；I：感染；M：myelokathexis。CXCR4 功能增強，成熟嗜中性球滯留在骨髓中無法釋出，骨髓細胞豐富，可見核分葉過多且固縮的嗜中性球。不是成熟停滯，也不是週期性。 SBDSShwachman-Diamond 症候群體染色體隱性。表現為嗜中性球低下合併胰臟外分泌功能不全（脂肪痢）與骨骼發育異常（幹骺端發育不良），有骨髓衰竭及 MDS／AML 風險。 TERC先天性角化不良（dyskeratosis congenita）等端粒疾病端粒酶 RNA 元件異常，端粒過短。典型三聯徵為皮膚網狀色素沉著、指甲營養不良、口腔白斑，並伴隨再生不良性骨髓衰竭與肺纖維化。 五、其他干擾選項的辨識 選項疾病／本質為何不是答案 LYST（lysosomal trafficking regulator）Chediak-Higashi 症候群白血球內有巨大異常顆粒，合併部分白化症、神經病變與反覆感染，主要是溶酶體運輸與顆粒功能異常，不是 SCN 最常見基因。 LBR（lamin B receptor）Pelger-Huët anomaly嗜中性球核分葉不足（雙葉、眼鏡狀），但數量與功能正常。 MYH9（非肌肉肌球蛋白重鏈 IIA）MYH9 相關疾病（May-Hegglin anomaly 等）巨大血小板、血小板減少，嗜中性球內有類 Döhle 小體包涵體，可合併腎炎、聽力障礙、白內障。嗜中性球數量正常。 Myeloperoxidase（MPO）MPO 缺乏症屬功能異常，殺菌力下降，多數人無症狀；嗜中性球數量正常。 Acid phosphatase、Collagenase顆粒內其他酵素與 Kostmann 症候群無關。 Alder-Reilly anomaly常見於黏多醣症白血球內有粗大深染的嗜天青顆粒，屬形態異常，數量與功能正常。 Rosai-Dorfman 症候群竇組織細胞增生症合併巨大淋巴結腫大組織細胞疾病，特徵為組織細胞吞入淋巴球（emperipolesis），不會造成遺傳性嗜中性球缺乏。 Sézary 症候群皮膚 T 細胞淋巴瘤的白血病期周邊血中可見腦迴狀核的 Sézary 細胞，屬後天腫瘤，不是遺傳性嗜中性球低下。 常考陷阱 Elastase 與其他顆粒酵素混淆：選項同時列出 myeloperoxidase、collagenase、acid phosphatase、elastase 時，與 Kostmann 症候群相關的只有 elastase。MPO 缺乏是功能異常，不會造成數量缺乏。 以為週期性低下的基因不是 ELANE：題目問 cyclic neutropenia 最常見的突變，答案也是 ELANE。CXCR4、SBDS、TERC 都是其他遺傳性血液疾病的基因，不會造成約 21 天的規律週期。 SCN 選項用蛋白質全名包裝：LYST（Chediak-Higashi）、LBR（Pelger-Huët）、MYH9（May-Hegglin）都和白血球形態或顆粒有關，容易誤導。要看清楚哪一個是 ELANE（neutrophil elastase）。 「形態異常」被當成「數量缺乏」：Alder-Reilly、Pelger-Huët、May-Hegglin 都是形態異常，嗜中性球數量不少。題目問「會造成嗜中性球缺乏的遺傳病」，選 Kostmann syndrome。 名字聽起來像血液病就選：Rosai-Dorfman 是組織細胞增生，Sézary 是 T 細胞淋巴瘤，兩者都不是遺傳性嗜中性球缺乏。 Kostmann 與 cyclic 混為一談：兩者的突變基因都以 ELANE 最常見，但 Kostmann／SCN 是持續性低下，cyclic 是約 21 天的週期性低下。 記憶口訣 「Kostmann 寇斯曼，彈性（elastase）不見；持續停滯是先天，三週一輪是循環。」 「彈性不見」表示 elastase／ELANE 突變；「持續停滯」指 SCN／Kostmann 的骨髓成熟停滯；「三週一輪」指週期性嗜中性球低下約 21 天一個週期，兩者最常見的基因都是 ELANE。 干擾選項速記：CXCR4→WHIM（髓滯留）；SBDS→胰臟＋骨骼；TERC→端粒、角化不良；LYST→巨大顆粒；LBR→分葉少；MYH9→巨大血小板；Alder-Reilly→粗顆粒。