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學習重點 掌握 AML 常見分子突變：FLT3、NPM1、DNMT3A 是成人 AML 最常見的突變基因；EZH2 突變在 AML 相對少見。 FLT3 突變最常見於 AML：FLT3 突變的典型疾病是急性骨髓性白血病，不是 ALL、CML 或 CLL。 辨認 FLT3 的主要變異型態：AML 中最常見的是 internal tandem duplication（internal tandem repeat），簡稱 FLT3-ITD。它屬於 in-frame insertion，會造成酪胺酸激酶持續活化。成人 AML 約二至二成五帶有此突變，不是約 5%。 建立基因突變與標靶治療的配對：Quizartinib 可抑制 FLT3，對應的變異是 FLT3-ITD，不是 t(15;17)、t(8;21) 或 inv(16)。 注意 NPM1 突變形式與疾病範圍：NPM1 突變最常為 insertion，主要見於 AML。 核心觀念 一、AML 的 FLT3 基因與 FLT3-ITD FLT3 全名為 FMS-like tyrosine kinase 3，位於染色體 13q12，編碼第三型受體酪胺酸激酶。正常情況下，FLT3 參與早期造血細胞的增殖、分化與存活。基因突變後，激酶不需配體刺激就能持續活化，促進白血病細胞生長。 FLT3 突變最常發生於急性骨髓性白血病（AML），是 AML 最常見的突變之一。成人 AML 中，FLT3 突變總計約占三成。其中以 ITD 為主，約占二至二成五；TKD 點突變約占 5～10%。 AML 中最常見的 FLT3 突變型態是 internal tandem duplication（ITD），題目也可能寫成 internal tandem repeat。ITD 多發生於 juxtamembrane 區域，也就是跨膜區附近。它的特徵是一段 DNA 序列在原位串聯重複插入。重複片段長度為 3 的倍數，所以不會破壞讀框，屬於 in-frame insertion／in-frame duplication。 FLT3-ITD 會破壞 juxtamembrane 區的自我抑制功能，造成 constitutive tyrosine kinase activation，持續啟動下游 STAT5、RAS/MAPK、PI3K/AKT 等生長訊息途徑。FLT3-ITD 傳統上與白血球偏高、復發率較高及預後較差有關，也是 FLT3 標靶藥物的主要作用對象。 FLT3 的另一種變異是 tyrosine kinase domain（TKD）突變，以 D835 等位置的點突變為代表。TKD 雖然也是 FLT3 突變，但頻率低於 ITD。因此 AML 中「最常見的 FLT3 突變型式」應選 internal tandem duplication，不是 deletion、frame shift 或 point mutation。 二、FLT3 標靶藥物與 Quizartinib Quizartinib 屬於酪胺酸激酶抑制劑，考題敘述為 multiple tyrosine kinases 抑制劑。它對 FLT3 有強力抑制作用，主要針對 FLT3-ITD，對 TKD 點突變效果較差。臨床上可與標準化學治療合併，用於 FLT3-ITD 陽性 AML。 答題關鍵：Quizartinib ↔ FLT3-ITD。題目提到「帶有 FLT3-ITD 的患者是否已有標靶藥物可選」，答案是肯定的。 其他 FLT3 抑制劑： midostaurin：多重激酶抑制劑，與化療合併用於新診斷的 FLT3 突變型 AML。 gilteritinib：可抑制 ITD 與 TKD，常用於復發／難治性 FLT3 突變型 AML。 三、NPM1 突變 NPM1 全名為 Nucleophosmin，編碼核仁蛋白，正常時參與核糖體生合成及核質間穿梭運輸。NPM1 突變最常發生於 AML，是成人 AML 最常見的基因突變之一，約占三成，在正常核型 AML 中比例更高。 NPM1 突變最常見的形式是 insertion。典型型態是 exon 12 的 4 個鹼基插入（type A 最常見），造成 frameshift。突變使蛋白 C 端改變，失去核仁定位訊號，並產生新的核輸出訊號，使 NPM1 蛋白異常滯留於細胞質。病理上可用 NPM1 免疫染色看到細胞質陽性來輔助辨識。 預後方面，ELN 風險分類中，NPM1 突變且無 FLT3-ITD 屬 favorable risk；合併 FLT3-ITD 時風險會上調。NPM1 突變也常用來追蹤 AML 的分子殘存病灶（MRD）。 四、其他 AML 常見基因突變與易混淆概念 基因或變異 典型特徵 主要判斷線索 FLT3-ITD 串聯重複插入，in-frame；造成酪胺酸激酶持續活化 AML 最常見的 FLT3 變異型態；成人約二至二成五；可用 Quizartinib 等 FLT3 抑制劑 FLT3-TKD 激酶區點突變（如 D835） 頻率較 ITD 低，約 5～10% NPM1 最常為 exon 12 的 insertion（frameshift） 主要見於 AML；突變蛋白滯留於細胞質；無 FLT3-ITD 時預後較佳 DNMT3A DNA 甲基轉移酶突變 成人 AML 常見（約兩成以上），與 clonal hematopoiesis 有關 EZH2 組蛋白甲基轉移酶（染色質調控）突變 較常見於 MDS、MDS/MPN 等；在 AML 中少見 t(15;17) 形成 PML-RARA，見於急性前骨髓細胞白血病（APL） 以全反式維甲酸（ATRA）與砷劑治療，不是 FLT3 標靶 t(8;21)、inv(16) 分別形成 RUNX1-RUNX1T1 與 CBFB-MYH11（core binding factor AML） 屬預後較佳的染色體異常，不是 Quizartinib 的適應變異 常考陷阱 「FLT3-ITD 發生於約 5% 的成人 AML」是錯的：成人 AML 的 FLT3-ITD 約占二至二成五。5～10% 大約是 TKD 點突變的頻率，不要混淆。 FLT3-ITD 的正確敘述要能辨認：「in-frame insertion mutation」「造成 constitutive tyrosine kinase activation」「已有標靶藥物可選擇」三者皆正確。 把 FLT3-ITD 判為 frame shift 或 deletion：ITD 是重複插入，長度為 3 的倍數，保留讀框，不是 frameshift，也不是 deletion。 看到 point mutation 就選：point mutation 是 FLT3-TKD 的形式，但 AML 中最常見的 FLT3 突變是 internal tandem duplication／repeat。 FLT3 突變配錯疾病：FLT3 突變最常發生於 AML，不選 ALL、CML 或 CLL。 NPM1 突變形式選錯：NPM1 最常見的是 insertion，不是 deletion、point mutation 或 translocation。基因內的序列插入與染色體易位是不同層級的變化。 NPM1 突變配錯疾病：NPM1 突變最常見於 AML，不選 CML、CLL 或 multiple myeloma。 誤判常見程度：FLT3、NPM1、DNMT3A 都是 AML 最常見的突變基因；四者中最不常見的是 EZH2。 把染色體異常配給 Quizartinib：Quizartinib 對應 FLT3-ITD。t(15;17) 對應 ATRA／砷劑；t(8;21) 與 inv(16) 是 core binding factor AML 的預後標記。 記憶口訣 「FLT3 重複不亂碼，成人兩成 ITD；激酶常開靠 Quizartinib。NPM1 插入跑出核，兩者都是 AML；DNMT3A 很常見，EZH2 最少見。」 重複不亂碼：ITD 是 in-frame 的串聯重複插入。 激酶常開：constitutive tyrosine kinase activation。 插入跑出核：NPM1 最常是 insertion，突變蛋白滯留細胞質。