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學習重點 APL（acute promyelocytic leukemia，急性前骨髓性白血病）屬於 AML，FAB 分類為 M3。典型形態是大量異常前骨髓細胞，細胞質可見 Auer rods；多根 Auer rods 成束聚集的細胞稱為 faggot cell。 APL 最重要且最常見的染色體變化是 t(15;17)(q24;q21)。它產生 PML::RARA（PML-RARα）融合基因與融合蛋白，使細胞停在前骨髓細胞階段，無法繼續分化。WHO 分類中稱為 AML with t(15;17) 或 APL with PML::RARA。 臨床上最危險的是出血與 DIC。常見表現為嚴重血小板低下、瘀青、黏膜出血，周邊血可見紅血球碎片。 第一線核心治療是 ATRA（all-trans retinoic acid）。ATRA 是分化治療，常合併三氧化二砷（ATO）。疑似 APL 時應儘早給藥，不必等基因報告。 要會排除其他融合基因與藥物。t(8;21)、inv(16)、t(9;22) 等異常，以及 Gleevec、rituximab、hydroxyurea 等藥物，都不是 APL 的答案。 核心觀念 一、APL 的疾病定位與典型形態 APL 是 AML 的特殊亞型，傳統 FAB 分類稱為 M3。WHO 分類以是否帶有 PML::RARA 為診斷核心。 臨床常見表現： 貧血、頭暈、疲倦 嚴重血小板缺乏 不明原因的全身瘀血 口腔黏膜或牙齦出血，嚴重時可發生顱內出血 可伴隨發燒 骨髓或周邊血可見大量異常前骨髓細胞，型態特徵如下： 細胞質充滿粗大的嗜天青顆粒 核形不規則，常呈雙葉或腎形 可見 Auer rods；多根 Auer rods 成束排列時即為 faggot cell，是 APL 很具代表性的形態線索 MPO 染色呈強陽性 題目描述也可能寫成「富含針狀包涵體的異常白血球」或「許多 atypical mononuclear cells 及 faggot cells」，都要聯想到 APL。 白血球數不能用來排除 APL： 典型 APL 的 WBC 常偏低，例如只有約 2000/µL。 細顆粒變異型（hypogranular／microgranular variant，M3v）的 WBC 常明顯升高，可達數萬。 另外，分類計數中原始芽細胞（blast）比例可能不高。只要異常前骨髓細胞比例明顯增加，又合併出血與血小板低下，就應懷疑 APL，因為異常前骨髓細胞才是主要的腫瘤細胞。 二、t(15;17) 與 PML::RARA t(15;17) 是第 15 號與第 17 號染色體之間的轉位： 第 15 號染色體上的 PML 基因，與第 17 號染色體上的 RARA（視網酸受體 α）基因融合，形成 PML::RARA 融合基因。 其產物 PML-RARα 融合蛋白會抑制骨髓細胞分化相關基因的轉錄，使細胞停滯在前骨髓細胞階段並大量累積。 這個融合蛋白含有視網酸受體部分，因此 ATRA 能發揮作用，這是分化治療的生物學基礎。 確認診斷時，可用下列方法偵測 t(15;17) 或 PML::RARA： 染色體分析 FISH RT-PCR 染色體異常融合基因／相關基因代表疾病 t(15;17)PML::RARA（PML-RARα）APL（AML M3） t(8;21)RUNX1::RUNX1T1（RUNX1-ETO、AML1-ETO）AML with maturation（多屬 M2） inv(16) 或 t(16;16)CBFB::MYH11AML 伴異常嗜酸性球（M4Eo） t(9;22)BCR::ABL1CML，也可見於部分 ALL t(6;9)DEK::NUP214（DEK-CAN）AML 的另一亞型 t(9;11)KMT2A::MLLT3（MLL-AF9）AML，多具單核球分化 t(12;21)ETV6::RUNX1兒童 B-ALL t(8;14)MYC 與 IGH 並置Burkitt lymphoma／leukemia t(11;14)CCND1 與 IGH 並置Mantle cell lymphoma t(14;18)BCL2 與 IGH 並置Follicular lymphoma t(2;5)NPM1::ALK（NPM-ALK）ALK 陽性間變性大細胞淋巴瘤 三、APL 的凝血異常與 DIC APL 最致命的併發症是出血性凝血障礙，常以 DIC 表現，並合併明顯的纖維蛋白溶解亢進。 形成原因是異常前骨髓細胞的顆粒中含有： 組織因子等促凝物質，會活化凝血、消耗凝血因子與血小板 促進纖溶的物質（如 annexin II 表現增加），使纖維蛋白溶解過度 常見的實驗室變化： 血小板明顯下降 PT、aPTT 延長 fibrinogen 降低 FDP、D-dimer 上升 血片可見紅血球碎片（red cell fragments、schistocytes） 只要題目出現「貧血＋嚴重血小板低下＋出血或 DIC＋異常前骨髓細胞或 faggot cells」，就應判斷為 APL。這也是 APL 屬於血液科急症的原因。 處置原則： 臨床懷疑時就立即開始 ATRA，不要等分子檢查結果。 同時積極輸注血小板、冷凍沉澱品或血漿，矯正凝血異常。 四、ATRA 與分化治療 ATRA（全反式視網酸，屬維生素 A 衍生物）的作用機轉： 以藥理劑量結合 PML-RARα 中的 RARα 部分 解除融合蛋白對分化基因的抑制，並促使融合蛋白被降解 讓停滯的前骨髓細胞恢復分化，成熟為顆粒球 ATRA 是 APL 的第一線核心藥物，也是「分化治療」的代表。它直接針對 PML::RARA 致病機轉，所以是標靶性治療，而不是一般化療或支持性營養補充。ATRA 開始後，凝血異常通常能較快改善。 三氧化二砷（ATO）的作用與用法： 作用於融合蛋白的 PML 部分，促進 PML-RARα 降解 誘導細胞分化與凋亡 現代治療常以 ATRA 合併 ATO 為主 高危險群（如初診 WBC 很高者）會再加上 anthracycline 等化療 分化症候群（differentiation syndrome）是 ATRA 或 ATO 治療中需注意的併發症，表現包括： 發燒、體重增加、水腫 呼吸困難、肺部浸潤 肋膜或心包膜積液 低血壓、腎功能異常 出現時需給予類固醇，嚴重時暫停分化藥物。 藥物作用標的或類別主要適應症 ATRARARα 部分，誘導分化APL 第一線 Arsenic trioxide（ATO）PML 部分，促進降解與凋亡APL，常與 ATRA 合併 Cytosine arabinoside（cytarabine，Ara-C）傳統抗代謝化療一般 AML 誘導化療，不是 APL 最適合的答案 Imatinib（Gleevec、STI-571）BCR::ABL1 tyrosine kinase inhibitorCML、Ph 陽性 ALL MidostaurinFLT3 inhibitorFLT3 突變 AML Rituximab抗 CD20 單株抗體B 細胞淋巴瘤、CLL 等 Hydroxyurea細胞減量藥物骨髓增生性腫瘤等，用於降低血球數 Interferon免疫調節部分骨髓增生性腫瘤等，不是 APL 標準用藥 常考陷阱 「APL 的常見異常是 t(8;21)」是錯的。t(8;21) 形成 RUNX1::RUNX1T1（RUNX1-ETO），屬 AML with maturation。APL 是 t(15;17)。 「t(15;17) 產生 CBFB-MYH11」是錯的。CBFB::MYH11 來自 inv(16)／t(16;16)。t(15;17) 的產物是 PML-RARα。 題目問「PML-RARα 是哪種染色體變異的產物」，答案是 t(15;17)。選項中的 t(8;21)、t(9;22)、inv(16) 都是干擾項。 融合基因選項要對應正確的疾病： DEK-CAN 為 t(6;9) AML AF9-MLL 為 t(9;11) AML cMYC-IgH 為 Burkitt NPM-ALK 為間變性大細胞淋巴瘤 RUNX1-ETO 為 t(8;21) AML 這些都不是 APL。 其他染色體轉位也不是 APL：t(9;22) 為 CML，t(12;21) 為兒童 B-ALL，t(11;14) 為 mantle cell lymphoma，t(14;18) 為 follicular lymphoma。 以下敘述都是正確的，不要誤判成錯誤選項：「APL 屬於 AML」、「APL 常合併 DIC 與血小板低下」、「前骨髓細胞質可見 Auer rods」、「可用 ATRA 治療」、「AML M3 就是 APL」。 看到 faggot cells 或「針狀包涵體成束」，應選 APL，不要選以下選項： ALL：淋巴芽細胞不含 Auer rods Acute monocytic leukemia MDS Favism：G6PD 缺乏引起的溶血，不會有 faggot cells 病名選項中，CML、CLL、ALL 都不符合「急性出血＋DIC＋異常前骨髓細胞」的組合。 Blast 比例不高或 WBC 偏低，不能排除 APL。判斷關鍵是前骨髓細胞明顯增加。同理，WBC 很高也不能排除，因為細顆粒變異型的 WBC 常升高。 治療題一律以 ATRA 為最佳答案。Cytarabine、Gleevec（STI-571）、midostaurin、rituximab、hydroxyurea、interferon 都不是 APL 的第一線標靶用藥。Benzene 是誘發白血病的危險因子，根本不是藥物。 記憶口訣 「十五十七 PML 配 RARA，M3 前骨髓 faggot 一把抓；出血 DIC 是急症，維 A 酸（ATRA）催它長大。」 「催它長大」指的是分化治療：讓停滯的前骨髓細胞成熟，而不是直接殺死它。