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學習重點 CLL的核心組合：中老年人、白血球明顯升高且以淋巴球為主（常達80～90%以上）、周邊血以成熟小淋巴球為主並有大量smudge cells，常伴淋巴結腫大，最後以流式細胞術證實克隆性成熟B細胞。 典型流式表型：CD5陽性、CD19陽性、CD23陽性（常合併CD200陽性）；CD20、CD79b及表面免疫球蛋白較弱，FMC7陰性；以κ或λ輕鏈限制性證明克隆性。 smudge cells是抹片製作時的破裂假象：又稱basket cells或Gumprecht shadows，來自脆弱的CLL細胞在推片時受壓破裂；不是vimentin增加造成，也不是另一種腫瘤細胞。 CLL細胞是成熟淋巴球，不是芽球：骨髓或周邊血中的腫瘤細胞判讀為lymphocytes；可混有少量prolymphocytes，比例明顯增加才代表進展或轉化。 病程與凋亡：絕大多數CLL在診斷前已有monoclonal B-cell lymphocytosis（MBL）階段；CLL以BCL-2過度表現造成凋亡抵抗為特徵，但不可概括成「BCL-2、MCL1、BCL-X等凋亡相關蛋白均增加」。 核心觀念 一、CLL的臨床與診斷 慢性淋巴球白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）是西方最常見的成人白血病，好發於中老年人。典型表現為白血球明顯升高（可達數萬至十餘萬/μL）、淋巴球分類比例極高，可合併輕度貧血、血小板減少，以及頸部等處淋巴結腫大或脾腫大；許多病人無症狀，是在例行抽血時被發現。 CLL的前驅狀態是單克隆B細胞淋巴球增多症（monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL）：周邊血有克隆性B細胞，但數量未達CLL標準。研究顯示絕大多數CLL病人在確診前都經歷過MBL，因此「確診CLL前通常有MBL」是正確敘述。 常用診斷標準要求周邊血克隆性B細胞達5 × 10⁹/L（5,000/μL）以上，並持續至少3個月，且具典型免疫表型；若以淋巴結病變為主、周邊血克隆性B細胞未達標準，則歸為小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL），兩者被視為同一疾病的不同表現。 二、免疫表型 標記CLL典型表現判讀意義 CD19、CD20、CD79bCD19陽性；CD20、CD79b弱表現屬B細胞系 CD5陽性B細胞卻表現T細胞標記，是CLL重要特徵（mantle cell lymphoma也CD5陽性） CD23、CD200陽性可與CD23陰性的mantle cell lymphoma區分 FMC7陰性多數其他B細胞淋巴瘤為陽性 表面免疫球蛋白弱表現，κ或λ其中一種（輕鏈限制）證明克隆性 三、周邊血與骨髓形態 CLL周邊血的主角是成熟型小淋巴球：大小約與正常小淋巴球相近，胞質稀少，核圓、染色質緻密並呈粗塊狀（常被形容為「足球狀」或「龜殼狀」），核仁不明顯。因此看到「成熟小淋巴球大量增加」應優先想到CLL，而不是大顆粒淋巴球、漿細胞樣淋巴球或核呈花瓣狀的淋巴球。 骨髓中CLL細胞同樣是成熟小淋巴球，可呈間質性、結節性或瀰漫性浸潤。在中老年人WBC升高、淋巴球比例八成以上的情境下，骨髓抹片中這些核圓、染色質緻密、胞質少的細胞應判讀為lymphocytes，不是lymphoblasts（芽球核染色質細緻、有核仁、核質比極高），也不是monocytes或neutrophils。淋巴結切片可見腫瘤性小淋巴球瀰漫浸潤，並散布淡染的proliferation centers（增生中心），內含prolymphocytes與paraimmunoblasts。 典型CLL抹片可同時觀察到： lymphocytosis：成熟小淋巴球大量增加。 smudge cells增加：典型CLL抹片的重要線索。 prolymphocytes：體積較大、染色質較鬆、有一個明顯核仁；CLL常可見少量。若比例明顯升高，要考慮疾病進展或prolymphocytic轉變；若出現大細胞淋巴瘤則稱Richter轉化。 四、Smudge cells（basket cells） Smudge cells是淋巴球在推製血液抹片時受機械性擠壓而破裂，留下一團無清楚結構的核物質，形似被抹開的污痕或籃網，因此又稱basket cells、Gumprecht shadows。它反映CLL細胞較脆弱，屬於製片假象（artifact），並非獨立的細胞種類。 其脆弱性與細胞骨架有關，相關研究指向中間絲蛋白vimentin含量偏低使細胞易破，因此「vimentin含量異常增加所致」是錯誤敘述。Smudge cells多是支持CLL的線索，但正常人或其他淋巴增生疾病也可少量出現，不能單獨作為確診依據。 五、凋亡抵抗的正確觀念 CLL的本質是腫瘤細胞不易凋亡而逐漸累積，而不是快速增生。最具代表性的機轉是BCL-2過度表現（與13q14缺失導致miR-15a/16-1減少有關），這也是BCL-2抑制劑venetoclax的治療基礎。 BCL-2、MCL1、BCL-X雖同屬BCL-2家族，但不能籠統寫成「凋亡相關蛋白BCL-2、MCL1和BCLX的表達均增加」並當作CLL的標準特徵；遇到這類「全部均增加」的概括性敘述，應判為最不適當的選項。答題時記住「CLL＝BCL-2過度表現的凋亡抵抗」即可。 六、與其他疾病的鑑別 疾病／細胞典型線索與CLL的差異 Hairy cell leukemia全血球減少、單核球減少、脾腫大；細胞周邊有毛狀突起；TRAP陽性、骨髓常乾抽白血球通常不升高，也不以大量成熟小淋巴球加smudge cells表現 Burkitt lymphoma中型細胞、深藍色胞質含脂肪空泡；組織呈星空（starry sky）；生長極快高度惡性，不是成熟小淋巴球 ALL（含T-ALL）年輕人多見；lymphoblasts，TdT陽性；T-ALL常有縱隔腫塊芽球疾病，屬急性白血病 APL異常promyelocytes，多條Auer rods成束形成faggot cells；易併DIC骨髓性急性白血病 Hodgkin lymphoma淋巴結中見Reed-Sternberg cells（雙核、明顯核仁，似貓頭鷹眼）RS cells見於淋巴結切片，不是CLL血液抹片所見 Multiple myeloma／plasma cell leukemia漿細胞增加、M蛋白、溶骨病變、高鈣、腎功能異常以漿細胞為主，非CD5、CD23陽性小B淋巴球 Large granular lymphocytic leukemia大顆粒淋巴球（胞質較多、含嗜苯胺藍顆粒）多為T或NK細胞，常伴嗜中性球減少 Lymphoplasmacytic lymphoma（Waldenström）漿細胞樣淋巴球、IgM型M蛋白細胞具漿細胞分化特徵 ATLL核分葉如花瓣狀的flower cells；與HTLV-1相關、常有高血鈣屬T細胞腫瘤 MDS／真性多血症MDS：血球減少合併發育異常；PV：紅血球與Hb增加、JAK2突變都不會出現極高的成熟淋巴球數與大量smudge cells 常考陷阱 「smudge cells是vimentin異常增加所致」：錯。Smudge cells是脆弱細胞推片時破裂的假象，相關研究指向vimentin偏低；smudge cells＝basket cells，常見於CLL，這三點都正確。 「BCL-2、MCL1、BCLX的表達均增加」：此類「全部均增加」的概括性敘述屬最不適當的選項；CLL的代表性機轉是BCL-2過度表現造成凋亡抵抗。 「確診CLL前通常有MBL」：正確，絕大多數CLL都由MBL進展而來，不要誤判為錯誤敘述。 形態選項混淆：CLL＝成熟小淋巴球；大顆粒淋巴球→LGL leukemia；漿細胞樣淋巴球→Waldenström／lymphoplasmacytic lymphoma；花瓣狀核→ATLL；毛狀突起→hairy cell leukemia。 骨髓圖片判成芽球：中老年人、淋巴球比例八成以上、細胞核圓且染色質緻密，應答lymphocytes，不是lymphoblasts、monocytes或neutrophils。 抹片異常的組合題：CLL抹片可見lymphocytosis、smudge cells增加、少量prolymphocytes；Reed-Sternberg cells（Hodgkin lymphoma）與faggot cells（APL）一出現在選項組合中就可刪除。 被CBC數值干擾：題目可能Hb正常或僅輕度貧血、血小板輕度下降，只要「老年＋白血球極高且以淋巴球為主＋smudge cells（±淋巴結腫大）」，首選CLL，不要因漿細胞、芽球或紅血球疾病選項而動搖。 以CBC或抹片單獨確診：正式診斷仍需克隆性B細胞≥5 × 10⁹/L並持續3個月以上，搭配CD5、CD23陽性等流式表型。 記憶口訣 「老人淋巴高、成熟小又圓，推片一壓變籃網；B細胞帶CD5、23，BCL-2撐著不凋亡。」 排除法：「毛（hairy）、空泡（Burkitt）、芽（ALL）、束（faggot→APL）、RS（Hodgkin）、花瓣（ATLL）都不是CLL。」