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學習重點 蕈狀肉芽腫（mycosis fungoides，MF）與Sézary症候群（Sézary syndrome，SS）都是成熟T細胞來源的皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma，CTCL）。兩者不是B細胞、NK細胞、骨髓系細胞、單核球或漿細胞腫瘤。 MF以皮膚病變為主，包括斑疹、斑塊及腫塊。病理特徵是表皮傾向性與Pautrier微膿腫。MF並非由HTLV-I或EBV引起。 辨識Sézary cell的關鍵是淋巴球大小、胞質稀少，並具有染色質緻密、深度皺褶的腦迴狀（cerebriform）核。SS的典型臨床表現是全身搔癢性紅皮症；單株IgG副蛋白（M-protein）不是SS的特徵。 間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）屬T細胞（或null表型）淋巴瘤，不是B細胞淋巴瘤。典型細胞強烈表現CD30。 t(2;5)(p23;q35)造成NPM–ALK融合基因與ALK蛋白過度表現，是ALK陽性ALCL的代表性分子異常。 核心觀念 一、皮膚T細胞淋巴瘤的分類與形態差異 皮膚T細胞淋巴瘤主要來自成熟T細胞，最常見的類型是MF與Sézary症候群這一家族，其中又以MF最常見。 MF病程通常緩慢，皮膚病變依序演進： 斑疹期（patch） 斑塊期（plaque） 腫瘤期（tumor） 病變常見於軀幹、臀部等非日曬部位，外觀為大小不一的紅色鱗屑斑塊或隆起結節。看到這類以皮膚斑塊、結節為主的淋巴瘤病變，應優先聯想到MF。Burkitt淋巴瘤、套細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤則不以這種皮膚病變為代表。病理上，不典型T細胞具有表皮傾向性（epidermotropism），會侵入表皮，並可聚集形成Pautrier微膿腫。 Sézary症候群是罕見、具有明顯血液侵犯的皮膚T細胞淋巴瘤，可理解為MF家族的白血病型表現。典型的三個表現是： 全身搔癢性紅皮症 泛發性淋巴結腫大 周邊血液出現惡性T細胞（Sézary cell） 比較項目蕈狀肉芽腫（MF）Sézary症候群（SS） 細胞來源成熟T細胞（多為CD4+ helper T）成熟T細胞（多為CD4+ helper T） 主要表現斑疹、斑塊，晚期形成腫塊全身搔癢性紅皮症，臉部、小腿常見紅斑及水腫，伴淋巴結腫大 血液侵犯初期通常不明顯周邊血可見Sézary cell，可侵犯骨髓與淋巴結 代表性形態表皮內不典型T細胞、Pautrier微膿腫周邊血中具腦迴狀核的Sézary cell 典型免疫表型CD3+、CD4+，常伴CD7或CD26表現降低CD3+、CD4+，常伴CD7或CD26表現降低 病因非HTLV-I、非EBV引起非HTLV-I、非EBV引起 二、Sézary cell的形態辨識 Sézary cell的形態特徵如下： 大小約與小至中型淋巴球相近 胞質很少，常為淡藍色 核幾乎佔滿細胞，染色質緻密 核膜有多道深而不規則的裂痕與皺褶，外觀像大腦表面的腦迴，稱為腦迴狀（cerebriform）核，也有人形容為「咖啡豆狀」或「核有明顯裂痕」 判讀圖片時，要找胞質稀少、核呈多重深溝皺褶的淋巴球。容易混淆的細胞有： 單核球：胞質多、呈灰藍色 漿細胞：核偏位、核旁有淡染區 大型芽細胞：核仁明顯、染色質細緻 髮狀細胞：胞質有毛狀突起 這些細胞都不是Sézary cell。 三、Sézary症候群的臨床與血液學特徵 皮膚：全身搔癢性紅皮症，臉部與小腿特別明顯，可有紅斑、水腫及浸潤，也可見手掌腳掌角化、脫髮。 淋巴結：全身性淋巴結腫大，淋巴結內有惡性T細胞侵犯。 血液與骨髓：周邊血中出現Sézary cell，並可侵犯骨髓。 SS的惡性細胞屬T lineage，不會分泌免疫球蛋白。因此血清蛋白電泳出現單株IgG副蛋白（M-protein）不是SS的特徵。單株免疫球蛋白應聯想到B細胞或漿細胞疾病，例如多發性骨髓瘤、Waldenström巨球蛋白血症。 四、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）的形態與免疫表型 ALCL是由大型細胞組成的成熟T細胞淋巴瘤，部分病例T細胞標誌缺失，稱為null表型，但本質仍歸為T細胞系。ALCL並非B淋巴球屬性。 其特徵性細胞稱為hallmark cell，形態如下： 細胞體積大，核多形性明顯 核呈腎形、馬蹄形或偏心排列 胞質豐富，核旁常見嗜酸性Golgi區 在淋巴結內，腫瘤細胞常沿淋巴竇生長。免疫表型上，腫瘤細胞強烈表現CD30，呈細胞膜及Golgi區染色。 五、ALCL的染色體與分子異常 ALK陽性ALCL最具代表性的異常是t(2;5)(p23;q35)： ALK（anaplastic lymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶）基因位於2p23。 NPM1（nucleophosmin，核磷蛋白）基因位於5q35。 轉位後，NPM的啟動子與N端接上ALK的激酶區，形成NPM–ALK融合基因。其產物是持續活化的酪胺酸激酶，造成ALK過度表現，並促進細胞增殖與存活。 免疫染色上，NPM–ALK會同時出現細胞核與細胞質的ALK染色。 判讀時要分清兩個層次：CD30陽性支持ALCL的診斷；ALK過度表現及t(2;5)則界定ALK陽性亞型。ALK陽性ALCL大多帶有t(2;5)，少數由ALK與其他夥伴基因的變異性轉位造成。另有ALK陰性ALCL，沒有ALK融合。 其他淋巴瘤各有不同的代表性異常，不要與ALCL混淆： 套細胞淋巴瘤：t(11;14)，cyclin D1 濾泡性淋巴瘤：t(14;18)，BCL2 Burkitt淋巴瘤：t(8;14)，MYC 小淋巴球性淋巴瘤：無特定轉位，常見del(13q) 常考陷阱 把MF或SS說成B細胞、NK細胞、單核球、骨髓系或漿細胞來源：兩者都是成熟T細胞腫瘤，看到「皮膚＋淋巴瘤＋MF/SS」就選T cell。 「MF為侵犯皮膚的B cell lymphoma」：錯，應為侵犯皮膚的T cell lymphoma。 「MF由HTLV-I引起」：錯。HTLV-I相關的是成人T細胞白血病／淋巴瘤（ATLL），其特徵是花瓣狀（flower cell）核與高血鈣。 「MF由EBV引起」：錯。EBV相關的是Burkitt淋巴瘤、鼻型NK/T細胞淋巴瘤等。 「SS血清可見單株IgG副蛋白（M-protein）」：錯。T細胞不分泌免疫球蛋白，M蛋白是漿細胞或B細胞疾病的特徵。SS的其他敘述，包括全身搔癢、臉部與小腿紅斑水腫、T-lineage、Sézary cell核有明顯裂痕，則都正確。 圖片判讀Sézary cell：選胞質稀少、核呈腦迴狀深皺褶的淋巴球。不要被胞質豐富的單核球、核仁明顯的芽細胞或核偏位的漿細胞誤導。 皮膚斑塊、結節圖片：典型對應MF。Burkitt淋巴瘤、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤都不以這類皮膚病變為代表。 「ALCL通常是B淋巴球屬性」：錯，ALCL屬T細胞（或null）系。「通常表達CD30」「通常出現t(2;5)(p23;q35)」「通常過度表達ALK」三項敘述都正確。 t(2;5)、NPM–ALK配錯疾病：t(2;5)對應ALCL；t(11;14)對應套細胞淋巴瘤；t(14;18)對應濾泡性淋巴瘤；小淋巴球性淋巴瘤沒有此轉位。 記錯基因位置：ALK在2p23，NPM在5q35。看名稱「Anaplastic」與「ALK」，就能把t(2;5)連結到ALCL。 記憶口訣 「皮膚T，MF斑塊SS紅；Sézary腦迴核，沒有M蛋白。」 說明：皮膚T細胞淋巴瘤包括MF與SS；MF以斑塊為主，SS以紅皮症為主；Sézary cell是腦迴狀核，SS不會出現M蛋白。 「ALCL三個A：Anaplastic、ALK、t(2;5)；CD30亮、T細胞，不是B。」 說明：ALCL連結ALK與t(2;5)，CD30強陽性，屬T細胞而非B細胞。 「2放ALK，5放NPM，融合成NPM–ALK。」 說明：ALK位於2p23，NPM位於5q35。