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學習重點 掌握 AL 型類澱粉沉積症的臨床與病理證據：它是單克隆免疫球蛋白輕鏈相關疾病，線索包括 Bence Jones 蛋白、多器官受累，以及 Congo red 染色在組織中的表現。 熟悉類澱粉沉積症的特徵性染色：經 Congo red 染色後，類澱粉沉積在一般光源下呈橘紅或鮭魚粉紅色，在偏極光顯微鏡下呈蘋果綠色雙折射。 分辨 AL 型與 AA 型類澱粉沉積症：AL 型源自免疫球蛋白輕鏈。AA 型則與長期慢性發炎及血清澱粉樣蛋白 A 有關。 掌握 Bortezomib 的作用機轉：Bortezomib 抑制蛋白酶體（proteasome），阻斷泛素標記蛋白質的降解，使癌細胞內異常蛋白堆積，最後誘導細胞凋亡。主要臨床用途是治療多發性骨髓瘤。 核心觀念 一、AL 型類澱粉沉積症的疾病本質 AL 型類澱粉沉積症是免疫球蛋白輕鏈相關類澱粉沉積症的簡稱。「AL」中的 A 代表 amyloid，L 代表 light chain。病因通常是漿細胞或其他 B 細胞克隆製造了單克隆免疫球蛋白輕鏈。這些異常輕鏈會形成具有 β-摺板結構的類澱粉纖維，沉積在不同器官與組織中，造成器官功能障礙。 AL 型常見於年長者，常同時侵犯多個器官。常見表現如下： 心臟受累：限制型心肌病變，出現喘、易疲倦、無力。 腎臟受累：蛋白尿、腎病症候群、腎功能異常。 肝臟受累：肝臟腫大。 周邊神經受累：手腳麻木，也可能出現腕隧道症候群。 其他：巨舌、眼眶周圍紫斑等。 因此，類澱粉沉積症不應只視為單一器官的疾病。高齡病人若同時有多器官症狀，加上單克隆輕鏈的證據，應優先想到 AL 型類澱粉沉積症。 二、Bence Jones 蛋白與 AL 型類澱粉沉積症的關聯 Bence Jones 蛋白是尿液中的游離單克隆免疫球蛋白輕鏈。漿細胞疾病會製造過量輕鏈，未組裝成完整免疫球蛋白的部分由腎臟排入尿液，可用尿液蛋白電泳或免疫固定電泳偵測。 Bence Jones 蛋白是重要的漿細胞疾病線索，可見於多發性骨髓瘤、AL 型類澱粉沉積症等。不過，單憑尿液中出現 Bence Jones 蛋白，並不能確診多發性骨髓瘤，也無法區分 AL 型與其他漿細胞疾病。診斷仍須結合血清檢查、骨髓檢查、影像及組織病理。 三、Congo red 染色與偏極光下的特徵 懷疑類澱粉沉積時，組織切片的標準特殊染色是 Congo red 染色，用來檢查組織內是否有類澱粉這種異常蛋白質沉積。一般光學顯微鏡下，類澱粉呈橘紅色或鮭魚粉紅色。改用偏極光顯微鏡觀察時，會出現最具診斷價值的蘋果綠色雙折射（apple-green birefringence）。 觀察條件 類澱粉沉積的典型表現 判讀重點 一般光源 橘紅色或鮭魚粉紅色沉積 提示類澱粉沉積 偏極光顯微鏡 蘋果綠色雙折射 類澱粉沉積的代表性組織學證據 Congo red 只能確認組織內「有沒有類澱粉」，無法單靠它判定沉積是 AL 型。確認 AL 型需要以免疫組織化學、免疫螢光或質譜進行蛋白質分型。臨床上若同時出現以下證據，整體判斷最可能是 AL 型類澱粉沉積症： 高齡 多器官症狀 Bence Jones 蛋白 組織中有免疫球蛋白（輕鏈）沉積 Congo red 蘋果綠雙折射 四、常用特殊染色比較 染色 主要用途 Congo red stain 類澱粉沉積（偏極光下呈蘋果綠雙折射） Acid-fast stain 抗酸性細菌，如結核桿菌等分枝桿菌 Fontana-Masson stain 黑色素及嗜銀性物質 Alkaline phosphatase stain 酵素活性染色，例如白血球鹼性磷酸酶（LAP）評估 五、AL 型與 AA 型的比較 比較項目 AL 型 AA 型 前驅蛋白 免疫球蛋白輕鏈 血清澱粉樣蛋白 A（serum amyloid A） 相關疾病 漿細胞疾病或其他單克隆 B 細胞疾病 長期慢性發炎性疾病 常見線索 Bence Jones 蛋白、單克隆輕鏈、漿細胞異常 長期未控制的發炎 組織診斷 Congo red 陽性，再以分型方法確認為 AL Congo red 陽性，再以分型方法確認為 AA 六、Bortezomib 的作用機轉與臨床應用 蛋白酶體（proteasome）是細胞清除錯誤折疊、受損或調控用蛋白質的胞內構造。這些蛋白質經泛素－蛋白酶體路徑處理：先被泛素標記，再送入蛋白酶體降解。Bortezomib 是蛋白酶體抑制劑，會抑制 26S 蛋白酶體的催化活性，使上述降解無法進行。 多發性骨髓瘤細胞大量製造免疫球蛋白，特別依賴蛋白酶體清除多餘及錯誤折疊的蛋白質。蛋白酶體受抑制後，會依序發生以下變化： 錯誤折疊蛋白大量累積，造成內質網壓力。 細胞週期調控蛋白與 NF-κB 等訊息路徑失衡。 細胞啟動凋亡程序。 因此 Bortezomib 是多發性骨髓瘤的重要治療藥物，也用於部分其他血液腫瘤。由於 AL 型類澱粉沉積症同樣源自異常漿細胞克隆，含 Bortezomib 的處方也用於 AL 型類澱粉沉積症的治療。周邊神經病變是 Bortezomib 常見的副作用。 Bortezomib → 蛋白酶體抑制劑 → 多發性骨髓瘤。 蛋白酶體受抑制 → 泛素標記的蛋白質無法降解 → 蛋白質堆積 → 癌細胞凋亡。 直接抑制標的是 proteasome，不是高基氏體、粒線體或內質網本身。 常考陷阱 選錯確認類澱粉的特殊染色： Acid-fast stain 用於分枝桿菌。 Fontana-Masson stain 顯示黑色素或嗜銀物質。 Alkaline phosphatase stain 屬於酵素染色。 這三種都不是確認類澱粉沉積的染色。判斷關鍵是「Congo red，偏極光下呈蘋果綠雙折射」。 忽略偏極光條件：蘋果綠色雙折射是偏極光下的特徵，一般光源下類澱粉呈橘紅或鮭魚粉紅色。 認為 Congo red 可直接區分 AL 與 AA：Congo red 只能確認「是不是類澱粉」。判定為 AL 還需要輕鏈相關證據及蛋白質分型。 看到 Bence Jones 蛋白就等同多發性骨髓瘤：Bence Jones 蛋白代表有單克隆輕鏈分泌，與 AL 型類澱粉沉積症同樣密切相關。選項同時出現 Congo red 蘋果綠雙折射時，應選 AL 型類澱粉沉積症。 只因腎切片有免疫球蛋白沉積，就選腎絲球腎炎或全身性紅斑狼瘡：這兩者的免疫複合體沉積不會出現 Congo red 蘋果綠雙折射，通常也不伴隨 Bence Jones 蛋白。 因為病人高齡、有多器官症狀就選慢性淋巴性白血病：慢性淋巴性白血病以周邊血中成熟小淋巴球增多為特徵，不是 Congo red 陽性的類澱粉沉積疾病。 把 AL 型誤認為發炎相關的類澱粉：AL 與免疫球蛋白輕鏈有關。與慢性發炎及血清澱粉樣蛋白 A 相關的是 AA 型。 選錯 Bortezomib 的作用標的：Bortezomib 抑制的是蛋白酶體。高基氏體負責蛋白質修飾與運送，粒線體主要負責能量代謝，內質網參與蛋白質合成與折疊，這些都不是它的直接抑制標的。 把機轉說成「抑制蛋白質合成」：Bortezomib 抑制的是蛋白質降解，讓蛋白質堆積而誘導凋亡，不是直接抑制核糖體合成蛋白質。 記憶口訣 「輕鏈成 AL，尿中見 BJ；剛果紅加偏光，蘋果綠發光；Bortezomib 封酶體，蛋白堆積骨髓瘤亡。」 輕鏈成 AL：AL 型的前驅蛋白是免疫球蛋白輕鏈。 尿中見 BJ：尿液 Bence Jones 蛋白是單克隆輕鏈的線索。 剛果紅加偏光，蘋果綠發光：Congo red 染色在偏極光下呈蘋果綠雙折射，可確認類澱粉沉積。 Bortezomib 封酶體：Bortezomib 抑制蛋白酶體（proteasome）。 蛋白堆積骨髓瘤亡：泛素標記的蛋白質無法降解而堆積，使多發性骨髓瘤細胞凋亡。