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學習重點 掌握血小板先黏附、後凝集的順序：GPIb/IX 參與黏附，GPIIb/IIIa 參與凝集。 理解血小板活化後的變化：顆粒釋放、GPIIb/IIIa 構形改變、TXA₂ 合成，以及磷脂醯絲胺酸外翻形成促凝表面。組織因子不屬於血小板活化後外翻的成分。 區分血小板活化標記（P-selectin、CD63、LOX-1、PF4）與非活化標記（vWF），並記住血小板結合腎上腺素的是 α₂ 腎上腺素受體。 比較 PF3 與 PF4：PF3 是活化時表現出來的磷脂，提供凝血平台；PF4 是 α 顆粒內的蛋白質，可中和肝素。 認識 Scott syndrome：血小板膜磷脂質活化（外翻）異常所致的出血疾病。 核心觀念 一、血管受損後血小板的黏附、活化與凝集 血管內皮受損後，內皮下的膠原蛋白暴露，vWF 結合在膠原蛋白上。血小板透過 GPIb/IX（GPIb-IX-V）與 vWF 結合，完成黏附（adhesion）。GPIa/IIa 與 GPVI 則可直接與膠原蛋白作用。 血小板活化後，表面的 GPIIb/IIIa（αIIbβ3）發生構形改變，由低親和力轉為可結合纖維蛋白原與 vWF 的狀態。纖維蛋白原在相鄰血小板的 GPIIb/IIIa 之間形成橋接，血小板因此彼此連結，即凝集（aggregation）。 階段主要醣蛋白主要配體相關缺陷 黏附（先）GPIb/IXvWFBernard-Soulier syndrome 凝集（後）GPIIb/IIIa纖維蛋白原（及 vWF）Glanzmann thrombasthenia 活化過程中還會發生以下變化： 緻密顆粒（dense granules）釋放 ADP、ATP、Ca²⁺、serotonin。ADP 結合 P2Y1、P2Y12 受體，影響胞內 Ca²⁺ 的移動與濃度，並促進凝集。P2X1 是 ATP 作用的離子通道受體。 血小板經 cyclooxygenase 途徑，以花生四烯酸合成並分泌血栓素 A₂（TXA₂），活化更多血小板，形成正回饋。 膜內側的陰性磷脂（磷脂醯絲胺酸）外翻，形成促凝表面，詳見第三節。 需特別注意：組織因子（tissue factor）主要由內皮下組織及血管外細胞（如纖維母細胞、平滑肌細胞）表現，是外在路徑的啟動者。它不是血小板膜上經移位而暴露的成分。 二、血小板活化標記與腎上腺素受體 血小板活化標記，是指活化後才移至細胞表面或才被釋放的分子，臨床上可用流式細胞儀或血漿檢測來評估血小板是否活化。 標記來源與意義 P-selectin（CD62P）平時位於 α 顆粒膜上，活化後移至血小板表面，參與血小板與白血球的結合。 CD63位於溶酶體與緻密顆粒膜上，活化釋放後出現在血小板表面。 LOX-1（lectin-like oxidized LDL receptor）活化後表現於血小板表面。 PF4、β-thromboglobulinα 顆粒內容物，活化後釋放到血漿中，可作為活化指標。 vWF 不是血小板活化標記。它主要由內皮細胞合成（巨核細胞也會合成並存於 α 顆粒），功能是做為血小板黏附的橋樑，屬於血漿中的黏附蛋白。 腎上腺素受體：血小板藉由 α₂ 腎上腺素受體（α₂-adrenergic receptor）結合 epinephrine。此受體與 Gi 蛋白偶聯，使 cAMP 下降，促進血小板活化與凝集。在凝集試驗中，epinephrine 是較弱的促效劑。其他受體各有對應配體，不可混淆： P2Y1、P2Y12、P2X1：ADP／ATP 受體 GPIIb/IIIa：纖維蛋白原受體，負責凝集 GPIa/IIa：膠原蛋白受體，負責黏附 三、促凝磷脂表面與血小板第三因子（PF3） 體內凝血反應需要磷脂做為反應平台，凝血因子複合物才能有效組裝。這些複合物包括 tenase complex（IXa＋VIIIa）與 prothrombinase complex（Xa＋Va），兩者都需要 Ca²⁺ 協助附著於帶負電的磷脂表面。這類磷脂的主要來源是活化的血小板，而非血管內皮細胞、活化的白血球或 vWF。 血小板活化時，原本位於膜內層的磷脂醯絲胺酸（phosphatidylserine）翻轉到外層，形成促凝表面。這個活化時表現出來的磷脂就是傳統所稱的血小板第三因子（PF3），重點如下： 主成分為磷脂，不是儲存在 α 顆粒、緻密顆粒或細胞質中的物質。 由血小板本身提供，不是內皮細胞合成分泌的。 功能是促進凝血、加速凝血酶生成，不是促進血栓溶解，也沒有抑制肝素的作用。 血小板加速血液凝固的途徑，以下四項都包括在內： 提供 phospholipid 表面（PF3）。 釋放凝血因子，例如 α 顆粒中的纖維蛋白原、factor V、factor XIII。 提供 thrombin receptor（PAR-1、PAR-4）。 加速 thrombin 的活化與生成。 四、血小板第四因子（PF4） PF4 是儲存於血小板 α 顆粒中的蛋白質（屬 chemokine，CXCL4），血小板活化後釋放。它的主要作用是結合並中和肝素（antiheparin），因此可作為血小板活化標記。PF4 的作用不是抗纖維蛋白溶解，也不是抗 plasmin 或抗 thrombin。 比較項目PF3PF4 本質磷脂（磷脂醯絲胺酸為主）蛋白質 位置活化時表現於血小板膜表面α 顆粒，活化後釋放 功能提供凝血複合物的反應平台，加速凝血酶生成中和肝素（antiheparin） 能否作為活化標記磷脂外翻代表活化可，血漿濃度上升代表活化 能中和肝素的物質是 PF4。抗凝血酶（antithrombin）是肝素發揮作用時所依賴的輔因子，不是中和肝素的物質。纖維蛋白原與凝血酶原則沒有中和肝素的作用。 五、磷脂外翻缺陷：Scott syndrome Scott syndrome 是罕見的遺傳性出血疾病，病因是血小板細胞膜磷脂質的活化過程異常：負責磷脂翻轉的 scramblase（TMEM16F）有缺陷，活化後無法讓磷脂醯絲胺酸外翻，導致凝血複合物無法組裝，凝血酶生成減少。此病患者的血小板數量、黏附與凝集功能大致正常，問題在於促凝活性不足。 疾病主要缺陷 Scott syndrome膜磷脂外翻（促凝活性）缺陷 May-Hegglin anomalyMYH9 相關；巨大血小板、血小板減少、顆粒球內有 Döhle 樣包涵體 Wiskott-Aldrich syndromeX 性聯；小血小板、血小板減少、濕疹、免疫缺陷 Bernard-Soulier syndromeGPIb/IX 缺陷；巨大血小板、黏附異常 常考陷阱 「血小板膜上的組織因子移位暴露，啟動凝血」是錯誤敘述。血小板活化後外翻的是磷脂醯絲胺酸。組織因子來自內皮下及血管外組織。 順序與醣蛋白容易對調。正確是「先吸附後凝集；GPIb/IX 吸附、GPIIb/IIIa 凝集」。只要選項說成先凝集後吸附，或把兩種醣蛋白互換，就是錯的。 GPIIb/IIIa 構形改變、緻密顆粒釋放 ADP 影響 Ca²⁺、合成 TXA₂ 強化活化，三者都是正確的活化變化。 vWF 不是活化標記。P-selectin、CD63、LOX-1、PF4 才是。 PF3 的位置陷阱：α 顆粒、dense 顆粒、細胞質都是錯的，正確答案是「活化時表現出來的磷脂」。PF3 也不會促進血栓溶解、不會抑制肝素、不是由內皮細胞分泌。 PF4 不是磷脂。位於 α 顆粒、能中和肝素、可作為活化標記，這三點都正確。 凝血反應的磷脂來源是活化的血小板，不是內皮細胞、白血球或 vWF。 血小板加速凝血的四個途徑全部正確：提供磷脂表面、釋放凝血因子、提供凝血酶受體、加速凝血酶活化。不要因為覺得「血小板不會釋放凝血因子」而刪去其中一項。 中和肝素選 PF4，不要誤選 antithrombin。後者是幫助肝素發揮作用的分子。 腎上腺素受體是 α₂-adrenergic receptor。P2Y1／P2Y12／P2X1 屬於 ADP／ATP 受體，GPIIb/IIIa 與 GPIa/IIa 也都不是腎上腺素受體。 膜磷脂活化異常對應 Scott syndrome。May-Hegglin、Wiskott-Aldrich、Bernard-Soulier 都不屬於這類缺陷。 記憶口訣 「一黏二凝」：GPIb 先黏附，GPIIb/IIIa 後凝集。 「三磷四肝」：PF3 是磷脂，PF4 抗肝素，藏在 α 顆粒。 「腎上腺找 α₂，翻不出磷脂是 Scott」。