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學習重點 VWF 的來源與儲存：由血管內皮細胞與巨核細胞製造。內皮細胞儲存於 Weibel-Palade bodies，血小板則儲存於 α 顆粒。VWF 不是由肝細胞或腎細胞製造。 VWF 的雙重止血功能：VWF 參與初級止血，介導血小板黏附與聚集。它也參與次級止血，負責攜帶並穩定 factor VIII。 血小板受體：血小板以 GPIb/IX/V 結合 VWF，這是黏附的關鍵。VWF 也能結合活化血小板的 GPIIb/IIIa，參與血小板間的聚集。 多聚體與 ADAMTS13：VWF 以多聚體形式存在，由 2～50 個雙體次級單位構成，分子量約 600～20,000 kDa。從 Weibel-Palade bodies 釋出的超大多聚體，會由血漿酵素 ADAMTS13 水解成較小的多聚體，之後才在血中正常發揮作用。 核心觀念 一、VWF 的合成、儲存與釋放 VWF（von Willebrand factor）是一種大型醣蛋白，不是免疫球蛋白。它只由兩種細胞製造： 血管內皮細胞：血漿中的 VWF 主要來自這裡。合成後一部分持續分泌，一部分儲存在 Weibel-Palade bodies（WPB）。 巨核細胞：合成的 VWF 包裝進血小板的 α 顆粒，血小板活化時釋出。 血管受傷或受到刺激時，內皮細胞會立即把 WPB 中已儲存的 VWF 釋放出來，以應付急需。受傷當下並不是靠「立即生合成」來增加 VWF。VWF 也不是由肝細胞製造後再被血小板吸收，更不是存放在 dense granule。dense granule 存放的是 ADP、ATP、serotonin、Ca²⁺ 等小分子。 二、VWF 的結構與多聚體調控 VWF 的單體會先兩兩連接成雙體（dimer），雙體再串連成大小不一的多聚體（multimer）。多聚體通常由約 2～50 個雙體次級單位構成，分子量約 600～20,000 kDa。VWF 在血中不是以單體為主。多聚體愈大，可結合血小板與膠原蛋白的位點愈多，止血活性也愈強。 內皮細胞從 WPB 釋出的是超大型多聚體，黏附力極強。血漿中的金屬蛋白酶 ADAMTS13 會把它水解成較小的多聚體，調控其大小，使循環中的 VWF 維持適當活性。若 ADAMTS13 缺乏，超大型多聚體會堆積，在微血管中造成血小板血栓，臨床上見於 TTP。 ADAMTS13 的作用是「切小」多聚體。它不會把小分子「結合成」大多聚體，也不會把 VWF 切到只剩單體。 三、VWF 的功能區域 結合對象功能止血階段 Factor VIII（D′D3 區）攜帶並保護 factor VIII，延長其半衰期次級止血 血小板 GPIb（A1 區）血小板黏附於受損部位，在高剪力血流下特別重要初級止血 Collagen（主要為 A3 區）錨定於暴露的內皮下膠原蛋白初級止血 血小板 GPIIb/IIIa（含 RGD 序列區）連接活化血小板，參與血小板間聚集初級止血 正常成熟的 VWF 沒有 factor IX 結合區塊，也不負責穩定 factor V。 四、介導血小板黏附與聚集：初級止血 血管內皮受損後，內皮下的膠原蛋白暴露出來。VWF 先結合膠原蛋白，血小板再以表面的 GPIb/IX/V 複合體結合 VWF，使血小板黏附（adhesion）在受傷處。這是 VWF 媒介的專一性黏附，不是「非特異性附著」。 血小板黏附後會活化，GPIIb/IIIa 隨之轉為可結合的構形。這時纖維蛋白原與 VWF 都能連接 GPIIb/IIIa，使血小板彼此聚集（aggregation）。因此，VWF 既媒介血小板與膠原蛋白之間的吸附，也媒介血小板之間的聚集。 其他受體的分辨： GPIa/IIa（integrin α2β1）與 GPVI：血小板直接辨識膠原蛋白的受體。 PAR-1：凝血酶受體。 以上三者都不是血小板結合 VWF 的主要受體。 五、攜帶並穩定 factor VIII：次級止血 VWF 在血漿中與 factor VIII 結合成複合物，保護 factor VIII 不被蛋白酶分解，延長它在血中的半衰期。VWF 嚴重缺乏時，factor VIII 會跟著下降，但不會造成 factor IX 降低。 VWF 同時參與初級與次級止血，是這類題目的唯一正解。其他常見選項的歸屬如下： Factor VII、Factor IX：只屬於次級止血（凝血因子）。 Protein C：抗凝血蛋白，不屬於止血機轉。 六、其他臨床相關性質 血漿濃度：約 10 μg/mL（約 1 mg/dL），不是 1 μg/dL。 血漿半衰期：約 8～12 小時。 ABO 血型：VWF 濃度受血型影響，O 型人最低。 Ristocetin：可在體外誘導 VWF 結合血小板 GPIb，使血小板凝集，常用於 VWD 的檢驗。 VWD 遺傳方式：VWF 缺乏或功能異常造成 von Willebrand disease（VWD）。VWD 多為體染色體遺傳，男女皆可罹患，沒有「男性症狀較女性嚴重」的規律。這點與性聯遺傳的血友病 A 不同。 臨床表現：以鼻出血、牙齦出血、月經過多等黏膜出血為主，嚴重缺乏時會出血。 常考陷阱 來源寫錯：「僅表現於巨核球」「主要由肝細胞製造」「內皮細胞與肝細胞」「腎細胞」「骨髓間質細胞」都錯。正確是內皮細胞與巨核細胞。 儲存位置寫錯：dense granule 錯。內皮細胞存於 WPB，血小板存於 α 顆粒。「肝細胞製造後由血小板吸收」也錯。 穩定的因子寫錯：VWF 只穩定 factor VIII，凡是寫 factor V 或 factor IX 都錯。VWF 缺乏也不會使第九因子降低。 受體名稱寫錯：正確名稱是 GPIb/IX/V（GPIb/V/IX）與 GPIIb/IIIa。「GPIIIb」「IIa/IIIb」都是錯誤名稱。GPIa/IIa、GPVI 是膠原蛋白受體，PAR-1 是凝血酶受體。 誤以為 VWF 不結合 GPIIb/IIIa：VWF 同時能結合 GPIb/IX/V 與 GPIIb/IIIa。「媒介血小板間聚集」是正確敘述。 ADAMTS13 方向寫反：它把超大多聚體「水解成較小的多聚體」。「結合成 large multimer」或「水解成 monomer」都錯。 結構敘述寫錯：「多以單體存在」「以 octamer 含量最高」「是免疫球蛋白」都錯。正確是由 2～50 個雙體構成的多聚體醣蛋白，分子量 600～20,000 kDa。 功能區域：成熟 VWF 有 collagen、GPIb、GPIIb/IIIa 與 factor VIII 結合區，沒有 factor IX 結合區。 受傷反應寫成合成：「損傷的內皮細胞立即進行生合成」錯。急性反應靠的是釋放 WPB 中的儲存量。 數值陷阱：血漿濃度約 10 μg/mL，「1 μg/dL」錯。半衰期 8～12 小時是正確敘述。 VWD 性別陷阱：「男性症狀較女性嚴重」錯，VWD 為體染色體遺傳。「O 型血 VWF 最低」是正確敘述。 止血階段：同時參與初級與次級止血的是 VWF，不是 Protein C、Factor VII 或 Factor IX。 記憶口訣 「內皮巨核雙工廠，WPB、α 粒兩倉庫；Ib 黏附、IIb/IIIa 聚，八因子揹著走；ADAMTS13 剪小才好用，O 型最少、男女都會有。」