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學習重點 生理止血分為初級止血與次級止血：血小板黏附、活化及聚集形成初級止血栓；凝血因子網絡產生纖維蛋白，使止血栓穩定。 體內凝血由組織因子啟動：血管受損後，最先參與啟動凝血的是暴露的組織因子（TF，第三因子）。TF 與 FVII／FVIIa 結合，形成外在 tenase。 外在 tenase 的輔因子是 TF，酵素是 FVIIa：兩者在 Ca²⁺ 存在下共同作用，活化 FX 與 FIX。 外因性路徑由 FVII 啟動，內因性路徑由 FXII 啟動：FXII 雖能啟動內因性路徑，卻不是體內生理止血所必需。 FVII 與 TF 是兩個不同的因子：FVII 稱為 proconvertin，由肝臟製造，屬於維生素 K 依賴性因子。TF 是細胞膜上的第三因子。 核心觀念 一、生理止血與凝血路徑 血管受損後，血小板先透過 vWF 黏附於暴露的膠原蛋白，接著活化、聚集，形成初級止血栓。同時，血管壁下細胞表面的組織因子暴露出來，啟動凝血反應。凝血酶將纖維蛋白原（factor I）轉變成纖維蛋白，再由 FXIIIa 交聯，使血塊穩定。 路徑啟動因子主要作用 外因性（外在）路徑FVII（與 TF 結合）TF–FVIIa 形成外在 tenase，活化 FX，也可活化 FIX。 內因性（內在）路徑FXII（接觸帶負電荷的表面）XIIa 活化 XI，XIa 再活化 IX。IXa 與 FVIIIa 形成內在 tenase，活化 FX。 共同路徑FXaFXa 與 FVa、Ca²⁺ 及磷脂形成凝血酶原酶複合體（prothrombinase），將凝血酶原轉為凝血酶。凝血酶再將 fibrinogen 轉為 fibrin。 體內止血的重要因子與非必需因子 重要因子：fibrinogen（I）、FVII、FIX、FVIII、FX 等都是生理止血的重要因子。FVIII 缺乏造成 A 型血友病，FIX 缺乏造成 B 型血友病。 非必需因子：FXII 缺乏會使 APTT 明顯延長，但通常不會出血。因此 FXII 並非體內生理止血反應的重要凝血因子。 二、組織因子與第七因子如何啟動凝血 組織因子的性質 組織因子是第三因子（factor III），為穿膜型醣蛋白，其胺基酸初級結構與免疫球蛋白類似。 TF 平時表現於血管壁下的細胞，不與血液接觸，也不是循環於血漿中的凝血因子。 TF 不會被 BaSO₄ 吸附。BaSO₄ 吸附的是維生素 K 依賴性因子（II、VII、IX、X）。 外在 tenase 的形成與作用 血管受損時 TF 暴露，與血漿中的 FVII 結合，使 FVII 活化為 FVIIa。血漿中本來也有少量 FVIIa。 TF–FVIIa 與 Ca²⁺ 及磷脂表面共同構成外在 tenase：TF 是輔因子，FVIIa 是酵素。 TF–FVIIa 主要活化 FX 與 FIX。它不活化 FII、FV、FVIII、FXI、FXII。 生成的少量 FXa 形成少量凝血酶。凝血酶再活化血小板、FV、FVIII、FXI，進入放大階段。 TFPI（tissue factor pathway inhibitor）先與 FXa 結合，再抑制 TF–FVIIa 複合體，藉此限制外在路徑。 三、細胞基礎模型（cell-based model） 起始階段（initiation）：受損血管暴露的 TF 與 FVIIa 結合後啟動凝血，產生少量 FXa 與少量 FIXa。FXa 進一步產生少量凝血酶。此階段在受損部位進行，血小板同時黏附並受少量凝血酶活化，因此不能說此階段不需血小板參與。 放大階段（amplification）：少量凝血酶活化血小板、FV、FVIII、FXI。活化血小板表面提供磷脂，作為後續反應的平台。 增殖階段（propagation）：在活化血小板表面，IXa–FVIIIa（內在 tenase）大量活化 FX，Xa–FVa（凝血酶原酶複合體）產生大量凝血酶，形成穩定的纖維蛋白。 調控：TFPI、抗凝血酶（antithrombin）、protein C 系統等限制凝血反應持續擴大。 四、凝血第七因子（FVII）的特性 名稱與來源：FVII 又稱 proconvertin，是肝臟製造的醣蛋白，屬維生素 K 依賴性因子。它不是組織因子，組織因子是第三因子。 結構與性質：FVII 含富含 γ-羧基麩胺酸的 Gla domain，用來結合 Ca²⁺ 並協助附著於磷脂表面。FVIIa 是絲胺酸蛋白酶，不是 kinase。 作用：FVIIa 結合 tissue factor 與 Ca²⁺ 後，催化活化 FX，也可活化 FIX。 抑制劑：FVIIa–TF 複合體的抑制劑是 TFPI，不是 TAFI。 基因位置：FVII 的基因不在 X 染色體，FVII 缺乏症為體染色體遺傳。性聯遺傳的凝血因子是 FVIII 與 FIX。 半衰期：FVII 是半衰期最短的凝血因子（約 4～6 小時），短於 FV，也短於 FIX。因此維生素 K 缺乏或肝病時，PT 最早延長。 臨床用途：活化型凝血第七因子製劑（rFVIIa）可用於治療 A 型血友病，特別是產生 FVIII 抑制物的病人。它的原理是繞過 FVIII 直接產生 FXa，屬於繞道治療。 五、容易混淆的抑制與活化關係 成分主要作用判斷關鍵 TFPI抑制 TF–FVIIa（需 FXa 參與）是凝血抑制劑。 TAFI經凝血酶活化後，抑制纖維蛋白溶解抑制的是纖溶，不是 FVII–TF 複合體。 外在 tenaseTF（輔因子）＋ FVIIa（酵素）活化 FX、FIX。 內在 tenaseFVIIIa（輔因子）＋ FIXa（酵素）活化 FX，不要與外在 tenase 配對互換。 凝血酶原酶複合體FVa（輔因子）＋ FXa（酵素）將 prothrombin 轉為 thrombin。 常考陷阱 「FXII 是體內止血的重要因子」：錯。FXII 缺乏只延長 APTT，不會出血。fibrinogen、FVII、FIX 才是生理止血的重要因子。 外因性與內因性路徑的啟動因子配錯：外因性由 FVII 啟動，內因性由 FXII 啟動。FI、FV、FVIII、FIX 都不是啟動因子。 「體內出血時最先啟動凝血的是 FVIII、FXII 或 FXIII」：錯。最先參與的是 tissue factor。 「FVII 又稱組織因子」：錯。FVII 是 proconvertin，組織因子是第三因子。至於 FVII 由肝臟製造、受 TFPI 抑制、半衰期比 FV 短、活化型製劑可治療 A 型血友病，這些敘述都正確。 外在 tenase 的輔因子與酵素顛倒：輔因子是 TF，酵素是 FVII(a)。若選 FVIII／FIX 或 thrombin／FIX，那是內在 tenase 或其他組合。 TF–FVIIa 的活化對象選錯：只有 FIX 與 FX。FII 由 FXa 活化，FV、FVIII 由凝血酶活化，FXI 由 FXIIa 或凝血酶活化，FXII 則由接觸活化。 「FVII 基因位於 X 染色體」：錯。位於 X 染色體的是 FVIII、FIX。題目常把「半衰期較 FIX 短」這個正確敘述，和「X 染色體」這個錯誤敘述綁在同一選項，整個選項因此錯誤。 「TAFI 是 FVII–TF 的抑制劑」：錯。TFPI 才是。TAFI 抑制纖維蛋白溶解。 「FVII 是具 Gla domain 的 kinase」：錯。FVII 確實有 Gla domain，但 FVIIa 是絲胺酸蛋白酶。 「TF 會被 BaSO₄ 吸附」：錯。BaSO₄ 吸附維生素 K 依賴性因子（II、VII、IX、X）。TF 是穿膜醣蛋白，不被吸附。「TF–FVII 可活化 FX、FIX」與「穿膜型醣蛋白、結構與 Ig 類似」兩項敘述則正確。 「起始階段不需血小板參與」：錯。起始階段由 TF–FVIIa 啟動，產生少量 FIXa、FXa 與凝血酶，但血小板在此時已參與。 記憶口訣 「外七內十二，十二不出血；組織因子最先到。」外因性由 VII 啟動，內因性由 XII 啟動。XII 缺乏不出血，體內最先啟動凝血的是 TF。 「TF 幫手 VIIa 刀，只切九和十。」外在 tenase 中，TF 是輔因子，FVIIa 是酵素，活化對象是 FIX、FX。 「七是肝製 proconvertin，不是第三；半衰最短 PT 先長；TFPI 關外在，TAFI 抑纖溶；Gla 抓鈣不是激酶；七不性聯，八九才性聯。」 「鋇鹽吸附 2、7、9、10，組織因子不在列。」