維生素K依賴蛋白的成熟

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建立於 2026年10月29日

學習重點 維生素K依賴（VKD）蛋白的成員：促凝血因子 II、VII、IX、X，以及抗凝血蛋白 Protein C、Protein S。Factor III（組織因子）、V、VIII、XI 及 fibrinogen 都不屬於此類。 維生素K的角色：VKD 蛋白在肝臟合成時，由 γ-glutamyl carboxylase 把特定 glutamic acid（Glu）羧化成 γ-carboxyglutamic acid（Gla）。還原型維生素K是這個反應的輔因子。維生素K只參與「製造」階段，不參與血液中的「活化」。 Gla domain 的功能：Gla 可增加與 Ca2+ 的親和力，使蛋白能經由鈣橋結合帶負電的磷脂膜。這也是 VKD 因子能被 BaSO4 吸附的原因。 Warfarin：抑制維生素K環氧化物還原酶（VKORC1），使還原型維生素K無法再生。它不是直接抑制 carboxylase。用藥監測以 PT／INR 為主。 結構 domain：VII、IX、X 具有 Gla domain 與 EGF-like domain。Factor II（prothrombin）沒有 EGF domain，取而代之的是兩個 kringle domain。 核心觀念 一、哪些是維生素K依賴蛋白 「維生素K依賴」是指蛋白在肝臟合成後，必須經過維生素K依賴的 γ-羧化修飾才具正常功能。這不是指因子在血液中要靠維生素K才能活化。 類別成員說明 促凝血因子Factor II、VII、IX、X皆為 serine protease 的酶原（zymogen），活化後成為蛋白酶 抗凝血蛋白Protein C、Protein SProtein C 活化後（APC）可分解 Va、VIIIa，屬 serine protease。Protein S 是 APC 的輔因子，不是 serine protease 非 VKDFactor III、V、VIII、XI、fibrinogenV、VIII 為輔因子，III 為組織因子，XI 屬接觸系統的 serine protease。這些都沒有 Gla domain Factor II 即凝血酶原（prothrombin），由凝血酶原酶複合物（Xa＋Va＋Ca2+＋磷脂）轉換為凝血酶（thrombin）。 維生素K缺乏時（例如新生兒、長期使用抗生素、阻塞性黃疸、脂肪吸收不良），肝臟只能分泌未羧化、無功能的因子（PIVKA），也就是功能性的 II、VII、IX、X 不足，因此容易出血。這種出血與血管內皮缺陷、血小板功能低下無關，fibrinogen 的製造也不受影響。 二、γ-羧化反應與 Gla domain 反應部位：肝細胞內質網，屬於轉譯後修飾，在蛋白分泌之前完成。 酵素：γ-glutamyl carboxylase（γ-羧化酶），不是 hydroxylase。 輔因子：還原型維生素K（hydroquinone，KH2），反應也需要 CO2 與 O2。 結果：N 端多個 Glu 轉為 Gla，集中形成 Gla domain。 反應過程中，還原型維生素K被氧化為維生素K環氧化物（epoxide），再由 VKORC1 還原回來重複使用。這就是維生素K循環。氧化態（環氧化物）是循環中的產物，不是反應所需的輔酶。 每個 Gla 帶有兩個羧基，可螯合 Ca2+。成熟的 Gla domain 因此具有以下功能與性質： 增加與鈣離子的親和力（Ca2+ 結合）。 透過鈣橋結合活化血小板等細胞表面帶負電的磷脂（phosphatidylserine），使凝血反應在膜上有效進行。 可被 BaSO4、Al(OH)3 吸附。經 BaSO4 吸附後的血漿（adsorbed plasma）會缺乏 II、VII、IX、X，但仍保留 V、VIII 與 fibrinogen。這是凝血因子缺乏校正試驗的經典材料。 維生素K參與的是製造過程中的 carboxylation。它不是直接活化凝血因子，不是抑制劑，不會藉由與因子結合來延長半衰期或增加穩定度，也不會增加因子與輔因子的交互作用。 三、Warfarin 的機轉與檢驗影響 Warfarin（coumarin 類）抑制 VKORC1，使維生素K環氧化物無法還原。可用的還原型維生素K因此不足，間接使新合成的 VKD 蛋白無法完成 γ-羧化。Warfarin 對已在血中的功能性因子沒有作用，需等其自然代謝下降，因此起效要數天。 PT 延長、INR 上升：PT 反映外在與共同路徑（VII、X、II，以及 V、fibrinogen）。Factor VII 半衰期最短（約 4～6 小時），所以用藥初期 PT 最先延長，臨床以 INR 監測。 Protein C 半衰期也短：用藥初期可能出現短暫高凝狀態，與 warfarin 引起的皮膚壞死有關。因此常需併用 heparin 銜接。 解毒：給予維生素K；急性出血時可補充含 VKD 因子的製劑或血漿。 Heparin 的作用與 warfarin 不同。Heparin 是增強 antithrombin 對 thrombin、Xa 等的抑制，以 aPTT（或 anti-Xa）監測，其拮抗劑是 protamine sulfate。protamine 中和的是 heparin，並不吸附 VKD 因子。 四、結構 domain 比較 蛋白Gla domainEGF-like domain其他特徵 Factor II有無Gla＋兩個 kringle＋serine protease domain Factor VII有有（2 個）外在路徑，與 TF 結合 Factor IX有有（2 個）內在路徑，以 VIIIa 為輔因子 Factor X有有（2 個）共同路徑，以 Va 為輔因子 Factor V、VIII無無輔因子，非 VKD Factor XI無無具 apple domain，非 VKD VKD 凝血因子的分子量大致在數十 kDa（約 50～70 kDa），並非約 20 kDa。懷孕時凝血因子雖有變化（如 fibrinogen、VIII 等升高），但「懷孕增加」不是 VKD 因子的共同特徵。判斷 VKD 因子的核心依據有三項：Gla domain、需 γ-羧化、Ca2+ 結合（並可被 BaSO4 吸附）。 常考陷阱 「Warfarin 抑制 γ-carboxylase」是錯的：Warfarin 抑制的是 VKORC1，只是間接影響羧化。「維生素K為 γ-carboxylase 的輔因子」「γ-羧化幫助結合鈣」「II、VII、X 合成需羧化」三句都正確。 酵素名稱被換掉：題目若寫 γ-glutamyl hydroxylase 就是錯的，正確是 carboxylase。 「需要氧化態維生素K」是錯的：反應需要的是還原型（KH2）。 「在血液中活化需要維生素K」是錯的：維生素K只參與製造過程的 carboxylation。血中活化靠的是蛋白水解切割。 「與維生素K結合可增加半衰期／穩定性」「維生素K增加與輔因子交互作用」「維生素K活化因子或作為抑制劑」：皆錯。 「VKD 因子皆為 serine protease」是錯的：Protein S 不是 serine protease。 「VKD 因子為凝血輔因子」是錯的：它們是酶原，輔因子是 V、VIII、TF。 「VKD 因子是 heparin 的標的」「可被 protamine 吸附」是錯的：這兩者與 heparin／antithrombin 有關。能吸附 VKD 因子的是 BaSO4。 因子混淆：III（組織因子）、V、VIII、XI 都不是 VKD，VIII 尤其常被拿來混淆。複選題中「II＋Protein S」組合正確，「V、XI」都不對。 維生素K缺乏出血原因：是缺乏 II、VII、IX、X。不是血管缺陷、血小板功能低下，也不是 fibrinogen 無法製造。 EGF domain：VKD 因子中唯一沒有 EGF domain 的是 Factor II（它有的是 kringle）。 複選特徵題：具 Gla domain、可被 BaSO4 吸附、可結合 Ca2+ 三者正確。「分子量約 20 kDa」「懷孕增加」不是正確的共同特徵。 記憶口訣 「1972 加 C、S」：X（10）、IX（9）、VII（7）、II（2），再加 Protein C、Protein S。 「K 幫羧化抓鈣，Warfarin 堵 VKOR」：還原型維生素K幫 Glu 羧化成 Gla，Gla 抓鈣、貼磷脂、被鋇鹽吸附。Warfarin 擋的是 VKOR，不是羧化酶，PT／INR 因此延長。 「凝血酶原沒 EGF，只有 kringle 兩個圈」：Factor II 無 EGF domain。