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學習重點 Factor V Leiden 是第五凝血因子基因（F5）的單一鹼基點突變，核酸位置為 G1691A。它使 Factor V 第 506 個胺基酸由精胺酸（arginine, Arg）變成麩醯胺酸（glutamine, Gln），即 Arg506Gln。它不是基因缺失。 突變後的 Factor Va 在 Arg506 處無法被 activated protein C（APC）切割水解，失活明顯變慢。這種現象稱為 APC resistance。結果是 APC 無法有效抑制凝血，thrombin 持續生成，臨床上表現為血栓傾向，不是出血。 診斷用 APC resistance 試驗，確認可用分子檢測 G1691A。PT 與 APTT 通常正常，不會明顯延長。 本病主要見於白種人，是白種人遺傳性靜脈血栓最常見的遺傳因素。華人與亞洲人少見，不是亞洲人深部靜脈栓塞的常見危險因子。 核心觀念 一、Factor V 的基本性質 Factor V 是肝臟合成的大型單鏈醣蛋白，不是以雙硫鍵連結的雙胜肽鏈。被 thrombin 活化後，它會切成由重鏈與輕鏈組成的 Factor Va，兩鏈之間靠鈣離子相連，不是靠雙硫鍵。 Factor V 又稱不穩定因子（labile factor），原因是它在儲存的血漿中活性很快下降。與 VWF 結合而受保護、延長半衰期的是 Factor VIII，不是 Factor V。 Factor Va 是凝血酶原複合體（prothrombinase complex：Xa＋Va＋Ca²⁺＋磷脂質）的輔因子，可以大幅加速 prothrombin 轉變為 thrombin。 二、Protein C 抗凝血路徑 Thrombin 與內皮細胞上的 thrombomodulin 結合後，會活化 Protein C 成為 APC。APC 是一種絲胺酸蛋白酶，需要 Protein S 作為輔因子，負責切割並去活化 Factor Va 與 Factor VIIIa，藉此踩下凝血的煞車。 APC 在 Factor Va 上有數個切割位點，分別是 Arg306、Arg506 與 Arg679。其中 Arg506 是最先、也最關鍵的切割點。 去活化 Factor Va 的是 APC，Protein S 只是幫手。因此「Factor V Leiden 無法被 protein S 去活化」的寫法是錯的。 三、Factor V Leiden 的分子機轉 層級內容 突變基因F5（第五凝血因子基因），不是 Protein C 或 Protein S 基因 突變型式單一鹼基點突變，不是 gene deletion 核酸位置G1691A（第 1691 個核苷酸由 G 變 A） 蛋白質位置Arg506Gln（第 506 個胺基酸由 Arg 變 Gln，不是 lysine） 功能結果APC 無法在 506 位點水解 Factor Va，失活速度大幅減慢 表型APC resistance，APC resistance 檢測呈陽性 臨床後果thrombin 持續生成，造成靜脈血栓傾向 APC 是在精胺酸後方切割。506 位點的 Arg 被換成 Gln 之後，APC 在此處就切不下去。 因此 Factor V Leiden 比正常 Factor V 更難被 APC 分解，不是更容易。它的凝血輔因子活性本身正常，只是在體內作用的時間被拉長。所以它的主要影響是「APC resistance 檢測陽性」，而不是「加速 prothrombinase complex 生成」、「穩定 fibrin clot」或「促進抗凝血」。 考題中「無法被 APC 水解」、「APC 無法抑制凝血的進行」都是描述 APC resistance 的正確說法。 四、流行病學與血栓危險度 主要出現在白種人（歐洲血統），是造成白種人靜脈血栓最常見的遺傳因素。 白種人靜脈血栓病人中，約 20～40% 帶有 Factor V Leiden。 單一等位基因（異型合子）突變，血栓危險度增加約 5～8 倍。 雙等位基因（同型合子）突變，血栓危險度增加約 30～140 倍。 血栓以靜脈血栓為主，例如深部靜脈栓塞（DVT）與肺栓塞。它不是西方人動脈栓塞的重要危險因子。 華人與亞洲人極少見，因此「華人常見」、「亞洲人靜脈栓塞重要危險因子」都是錯的。 妊娠、口服避孕藥、手術、長期臥床等因素會進一步提高風險。 五、實驗室診斷 檢驗在 Factor V Leiden 的表現 APC resistance 試驗診斷用的篩檢試驗。比較加入 APC 前後的 APTT，算出 APC ratio。患者的 APTT 加 APC 後延長幅度不足，ratio 降低。 分子檢測（PCR）直接偵測 G1691A，可確認診斷並區分異型合子與同型合子。 PT、APTT通常正常，不會延長，無法用來診斷。 Factor V activity通常正常，因為突變不影響因子的量與凝血活性。 Factor V inhibitor偵測抗 Factor V 抗體，屬於出血問題，與本病無關。 六、與易混淆疾病的區分 Antiphospholipid antibodies：屬於後天自體免疫的血栓傾向，可能干擾檢驗，但不是 Factor V 基因突變。 Hemophilia A：Factor VIII 缺乏，表現為出血，APTT 延長。 TTP：ADAMTS13 缺乏，造成微血管血栓、血小板減少與溶血。 Prothrombin G20210A：另一個遺傳性血栓傾向，突變在凝血酶原基因，不要和 Factor V 的 G1691A 混淆。 常考陷阱 「雙胜肽鏈、以雙硫鍵連結」：錯。Factor V 是單鏈醣蛋白。 「與 VWF 結合穩定」：錯。與 VWF 結合的是 Factor VIII。Factor V 稱為 labile factor，是因為它在儲存血漿中不穩定。 「Arg 變 lysine」：錯。正確是 Arg 變 Gln（glutamine）。 數字替換：注意 605、560、650、306、679 等干擾選項，正確位置是 506。306 與 679 雖然也是 APC 切割點，但不是 Leiden 突變的位置。 基因位置干擾：A1231G、C1456T、T1080C 都是錯的，正確是 G1691A。 「Protein C 基因變異」、「Protein C 變異無法抑制 Factor V」：錯。Protein C 正常，突變在 Factor V 本身。 「無法被 protein S 去活化」：錯。去活化 Factor Va 的是 APC，Protein S 只是輔因子。 「gene deletion」：錯。本病是點突變。 「比正常 Factor V 更易被 APC 分解」、「促進 anticoagulation」：恰好相反。 「PT 與 APTT 明顯延長」、「APTT 延長」：錯，兩者通常正常。看到「延長」就聯想出血性疾病。 「華人常見」、「亞洲人靜脈栓塞重要危險因子」、「西方人動脈栓塞危險因子」：錯。正確組合是白種人＋靜脈。 診斷題：選 APC resistance，不選 APTT、Factor V activity 或 Factor V inhibitor。 記憶口訣 「萊登五零六，精換麩（Arg→Gln）；一六九一 G 變 A。APC 切不動，白人靜脈栓。」 「PT、APTT 都正常，診斷要做 APC 抗性。」