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學習重點 血友病A與B皆為X連鎖隱性遺傳，分別缺乏第VIII因子與第IX因子。臨床上以血友病A最常見，約占八成以上。 嚴重度依因子活性分級：重度＜1%（＜0.01 U/mL）、中度1%～5%（約0.01～0.05 U/mL）、輕度＞5%（＞0.05 U/mL）。 典型表現為男性、關節出血。重度會自發出血，中度在外傷時常有出血傾向，輕度多於手術或重大外傷後才出血。 檢驗特徵為APTT延長、PT（INR）正常、出血時間正常。vWF與ristocetin cofactor活性正常。Bethesda assay可定量因子抑制物（抗體）。 治療以補充特定因子濃縮製劑為主。冷凍沉澱品可用於血友病A，但新鮮冷凍血漿不是最佳治療。男性不會是帶因者。 核心觀念 一、血友病A、B的比較與基因缺陷 血友病A缺乏第VIII凝血因子（FVIII），血友病B缺乏第IX凝血因子（FIX）。兩者的致病基因都位於X染色體，屬X連鎖隱性遺傳。男性只有一條X染色體，帶有異常基因就會發病，所以患者以男性為主。遺傳性血友病中以血友病A最多。 項目血友病A血友病B 缺乏因子第VIII因子第IX因子 遺傳方式X連鎖隱性X連鎖隱性 相對頻率最常見較少見 重要基因缺陷約40%～50%的重度患者有FVIII基因內含子22倒位（intron 22 inversion）以FIX基因點突變、缺失等為主，沒有「約40%重度患者有基因倒位」的特徵 主要治療FVIII濃縮製劑；冷凍沉澱品亦含FVIII；輕型可用DDAVPFIX濃縮製劑（冷凍沉澱品不含FIX） FVIII與FIX一般歸類為由肝臟合成的凝血因子。FIX由肝細胞合成，FVIII主要由肝竇內皮細胞製造，所以考題寫「所缺乏的凝血因子皆由肝臟合成」視為正確敘述。 二、遺傳機率 帶因母親 × 正常父親：所有子女中，生下血友病男孩的機率為25%（1/4），生下帶因女孩的機率也是25%。若只看男孩，每個男孩患病機率為1/2；若只看女孩，每個女孩帶因機率為1/2。 正常母親 × 血友病父親：兒子的X染色體來自母親，因此兒子都正常，生下血友病男孩的機率為0。女兒則全部是帶因者。 三、因子活性與嚴重度分級 換算要熟：1 U/mL（IU/mL）＝100%，所以1%＝0.01 U/mL，5%＝0.05 U/mL，0.1 U/mL是10%，0.5 U/mL是50%。 程度因子活性典型出血表現 重度＜1%（＜0.01 IU/mL）常有自發性關節出血、肌肉深部出血，幼兒期即出現症狀 中度1%～5%（考題常寫成0.02～0.05 IU/mL）偶有自發出血，輕微外傷時常有出血傾向 輕度＞5%（＞0.05 IU/mL），一般上限約40%很少自發出血，多在手術、拔牙或重大外傷後才出血過多 血友病A、B的分級標準相同，差別只在測FVIII或FIX活性。出血嚴重度與因子活性成反比，越重度越容易自然出血。 四、臨床表現 典型患者為男性，特徵是關節腔出血（膝、肘、踝），反覆出血會造成血友病性關節病變。其他表現包括肌肉血腫、深部組織出血，以及外傷或術後的延遲性、持續性出血。 皮膚點狀出血（petechiae）、經血過多屬於血小板疾病或類血友病（vWD）的黏膜型出血，不是血友病的典型表現。少數帶因女性的因子活性偏低，也可能有出血症狀，但「常見於女性」的敘述是錯誤的。 五、凝血檢驗 APTT延長、PT正常：FVIII、FIX屬內在路徑，因此APTT延長。PT反映外在及共同路徑，不受影響，INR正常，不會大於3。輕型、中型、重型的原則都是APTT延長、PT正常。 出血時間（bleeding time）正常：血小板功能與vWF正常，所以出血時間不延長。 vWF與ristocetin cofactor activity正常：血友病A只缺FVIII，不缺vWF。出血時間延長加上ristocetin cofactor活性下降，是類血友病（vWD）的特徵。 混合試驗：單純因子缺乏時，加入正常血漿後APTT可被矯正。若有抑制物存在，則無法完全矯正。 Bethesda assay：用來定量第VIII因子抗體（抑制物）的效價，單位為Bethesda unit（BU），可用於診斷及追蹤抑制物。 六、抑制物（抗體） 重度血友病A患者接受FVIII治療後，最容易產生FVIII抑制物。這類抗體是針對「外來」FVIII產生的同種抗體（alloantibody），不是自體免疫性。原本凝血功能正常的人自行產生抗FVIII抗體，稱為後天性血友病，那才是自體抗體。 七、帶因者檢驗 帶因者指的是帶有一個異常X的女性。男性只有一條X，帶有異常基因就是患者，因此男性不會是帶因者。血友病A帶因檢驗包括： FVIII活性檢查：帶因者常偏低，但受X染色體隨機不活化影響，可能正常。 vWF抗原量檢查：計算FVIII活性／vWF抗原比值，帶因者比值下降。 FVIII基因檢查：最可靠，例如檢測intron 22倒位或家族已知突變。 八、治療 首選補充所缺的因子濃縮製劑（血友病A用FVIII，血友病B用FIX），包括血漿衍生或基因重組製劑。 冷凍沉澱品含FVIII、vWF、纖維蛋白原，可用於治療血友病A（無濃縮製劑時），但不含FIX，不適用於血友病B。 新鮮冷凍血漿雖含所有凝血因子，但因子濃度低，需大量輸注才能達到止血濃度，有容積負荷問題，所以不是重度血友病的最佳治療。 DDAVP（去胺加壓素）可促使內皮釋放FVIII與vWF，適用於輕度血友病A，對血友病B無效。 常考陷阱 「約40%重度B型血友病有基因倒位」→錯：intron 22倒位是重度A型（FVIII基因）的特徵。 「重度定義為低於0.1 U/mL」或「低於5%」→錯：重度是＜1%＝＜0.01 U/mL。0.1 U/mL是10%，5%是中、輕度的分界。 中度、輕度數值：中度落在0.01（或0.02）～0.05 IU/mL。輕度是「高於0.05 IU/mL」，「高於0.5 IU/mL」（50%）已超出輕度範圍。「0.05～0.1」不是中度。 「輕度最容易自然出血」→錯：自發出血最常見於重度。「中度在外傷時常有出血傾向」是正確敘述。 抑制物「大多為自體免疫性」→錯：重度患者治療後最易產生抑制物這一點正確，但抑制物屬同種抗體。 「缺乏FVIII及vWF」「缺乏ristocetin cofactor activity」「bleeding time延長」→錯：這些是vWD的表現。帶因檢驗會測vWF抗原，但目的是計算比值，不代表患者缺vWF。 「PT延長」「INR常大於3」→錯：血友病是APTT延長、PT正常。 「缺乏第九因子」用來描述A型→錯：A缺八、B缺九。 遺傳機率：帶因母親×正常父親，生出血友病男童的機率是25%（正確）。正常母親×血友病父親，生出患病男童的機率是0，不是25%。 「男生可為帶因者」→錯：男性帶有異常基因即為患者。 「最好的治療是新鮮冷凍血漿」→錯：應使用因子濃縮製劑。「A型可用冷凍沉澱品治療」則是正確敘述，不要誤判。 「常見於女性、經血過多、皮膚點狀出血」→錯：典型是男性加關節出血。 Bethesda assay：「可定量第八因子抗體」是正確敘述。 「所缺因子皆由肝臟合成」「性聯遺傳」「APTT延長、PT正常」：三者都是正確敘述。 記憶口訣 「A缺八、B缺九，X隱性、男生有；倒位只屬重度A。」 「重度不到一，中度一到五，輕度超過五；重自發、中外傷、輕手術。」 「APTT長、PT常、BT常、vWF常；Bethesda量抗體，同種非自體。」 「帶因母×正常父，每胎四分之一病男孩；患病父×正常母，兒子全好、女兒全帶因；男生沒有帶因者。」