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學習重點 B型血友病（Hemophilia B）是凝血因子 IX（FIX）缺乏所致，A型血友病則是因子 VIII 缺乏；兩者都屬於 X 染色體性聯隱性遺傳。 B型血友病的典型檢驗表現為 PT 正常、APTT 延長、TT 正常、PFA-100 closure time 正常，因子 IX 活性降低；von Willebrand 因子活性正常。 嚴重度依因子活性區分：<1% 重度、1%～5% 中度、5%～40% 輕度，「低於 5% 即為重度」是錯誤說法。 家系推論要區分帶因、患病與凝血功能正常：帶因女性凝血功能通常正常，計算「正常子代」時要算進去。 其他凝血因子缺乏（VII、XI、XIII）屬體染色體遺傳，不是性聯遺傳；X 染色體上的基因要能辨認（F8、F9、G6PD、紅血球型 ALAS2）。 核心觀念 一、凝血因子 IX 的角色 凝血因子 IX 是維生素 K 依賴性凝血因子，屬於內在凝血途徑的成分。因子 IX 可由兩條路徑活化： 內在途徑：活化的因子 XI（XIa）活化因子 IX。 外在途徑：組織因子與因子 VIIa 形成的複合物（TF-FVIIa）除了活化因子 X，也能直接活化因子 IX，這是生理上啟動凝血的重要途徑。 活化的因子 IXa 與因子 VIIIa、磷脂及鈣離子組成 tenase 複合物，大量活化因子 X，進而生成凝血酶，使纖維蛋白原轉為纖維蛋白。 二、B型血友病的臨床與檢驗 因子 IX 缺乏造成 B型血友病，典型表現為關節出血、深部肌肉出血，以及外傷或手術後出血不止；以男性患者為主。 嚴重度分級（依因子 IX 活性）： 因子活性嚴重度臨床特徵 <1%重度自發性關節、肌肉出血 1%～5%中度偶有自發出血，輕微外傷即出血 5%～40%輕度多在手術或明顯外傷後才出血過多 檢驗項目B型血友病典型表現判讀重點 PT正常反映外在途徑與共同途徑（VII、X、V、II、纖維蛋白原），不含因子 IX。 APTT延長反映內在途徑（XII、XI、IX、VIII）與共同途徑，因子 IX 缺乏使其延長。 TT正常只評估凝血酶將纖維蛋白原轉為纖維蛋白的步驟，與因子 IX 無關。 PFA-100 closure time正常評估血小板功能與 vWF 相關的一級止血，血友病不影響。 因子 IX 活性降低確診與分級依據。 vWF 活性正常vWF 活性降低是 von Willebrand 疾病的特徵。 治療上補充因子 IX 製劑；少數病人治療後會產生因子 IX 抗體（抑制物），使補充療效下降，這屬於 B型血友病可見的實驗室特徵（可用混合試驗與 Bethesda 法偵測）。 三、Warfarin 與維生素 K 依賴因子 因子 II、VII、IX、X 及蛋白質 C、S 需經維生素 K 依賴的 γ-羧化（γ-carboxylation）才能結合鈣離子而具活性。Warfarin 抑制維生素 K 環氧化物還原酶（VKORC1），使還原態維生素 K 不足，因而抑制這些因子（包括因子 IX）生合成過程中的 γ-羧化反應。 四、X 性聯隱性遺傳與家系推論 以 Xᴴ 表示正常基因、Xʰ 表示血友病基因： 男性只有一條 X：XᴴY 正常，XʰY 患病。 女性：XᴴXᴴ 正常，XᴴXʰ 帶因者（凝血功能通常正常），XʰXʰ 患病。 帶因女性（XᴴXʰ）× 患病男性（XʰY）： 子代基因型機率臨床狀態 女 XᴴXʰ1/4帶因，凝血功能正常 女 XʰXʰ1/4患病 男 XᴴY1/4正常 男 XʰY1/4患病 凝血功能正常的子代＝帶因女兒＋正常兒子＝1/4＋1/4＝50%。A型與B型血友病遺傳模式相同，計算方法完全一樣。 其他常見組合： 患病男性 × 正常女性：女兒 100% 帶因，兒子 100% 正常（父親傳 Y 給兒子，不會父傳子）。 帶因女性 × 正常男性：兒子 1/2 患病；女兒 1/2 帶因、皆不發病。 五、凝血因子缺乏的遺傳模式 缺乏因子疾病遺傳模式 因子 VIIIA型血友病X 性聯隱性 因子 IXB型血友病X 性聯隱性 因子 VII遺傳性因子 VII 缺乏體染色體隱性 因子 XI因子 XI 缺乏（C型血友病）體染色體（多為隱性） 因子 XIII因子 XIII 缺乏體染色體隱性 凝血因子缺乏症中，只有因子 VIII 與 IX 與性聯遺傳有關，其餘多為體染色體隱性。 六、位於 X 染色體的基因 F8（因子 VIII）、F9（因子 IX）：X 染色體。 G6PD：X 染色體（G6PD 缺乏症為性聯隱性）。 δ-aminolevulinic acid synthase：紅血球型 ALAS2 位於 X 染色體（突變造成 X 性聯鐵芽球性貧血）。 Retinoic acid receptor（RAR）：位於體染色體，例如 RARA 位於第 17 對染色體，與急性前骨髓性白血病的 t(15;17) 有關。 常考陷阱 「低於 5% 即為重度」：錯。重度是 <1%，1%～5% 為中度。 TT 延長或 PFA-100 延長：血友病只影響內在途徑因子，TT 與 PFA-100 都正常；看到這兩項任一延長的選項即排除。 PT 延長：因子 IX 不在 PT 測試範圍內，PT 延長要想到因子 VII、維生素 K 缺乏或 Warfarin。 vWF 活性減弱：是 von Willebrand 疾病特徵，不是 B型血友病的特徵；而因子 IX 活性缺乏、APTT 延長、治療後少數產生抗體都屬於 B型血友病。 TF-FVIIa 能否活化因子 IX：可以，外在途徑的 TF-FVIIa 能直接活化因子 IX，此敘述正確，不要誤判為錯。 Warfarin 與因子 IX：因子 IX 是維生素 K 依賴因子，「Warfarin 抑制其 γ-carboxylation」正確。 家系題只算正常兒子而答 25%：帶因女兒凝血功能正常，也要計入，答案為 50%。 把帶因女性當患者，或誤以為父親可傳給兒子：帶因者不發病；父親給兒子的是 Y 染色體。 誤認因子 VII、XI、XIII 缺乏為性聯遺傳：皆為體染色體遺傳；因子 VII 缺乏為體染色體隱性。 X 染色體基因判斷：F8、F9、G6PD、ALAS2 在 X 上；retinoic acid receptor 不在 X 上。 記憶口訣 「A 八 B 九走 X 隱，七、十一、十三體染色。」 「九缺只拉 APTT，PT、TT、PFA 都平靜。」 「重一中五輕四十。」（<1% 重度、1～5% 中度、5～40% 輕度） 「帶因母 × 病父：一半正常（正常兒＋帶因女）。」